Toksyczność adiuwanta aluminiowego
Int J Environ Res Public Health. 2019 czerwca 16 r .; 16 (12). pii: E2129.
Aluminium w tkance mózgowej w padaczce: opis przypadku z Camelford.
Wprowadzenie: Narażenie ludzi na aluminium jest coraz większym problemem. W 1988 r. Ludność kornwalijskiego miasta Camelford była narażona na niezwykle wysoki poziom aluminium w wodzie pitnej. Poniżej przedstawiamy dowody, że aluminium odegrało rolę w śmierci mieszkańca Camelford w następstwie rozwoju epilepsji o późnym początku. (2) Podsumowanie przypadku: Zmierzyliśmy zawartość glinu w tkance mózgowej tego osobnika i wykazaliśmy znaczne nagromadzenie glinu w hipokampie (4.35 (2.80) µg / g suchej masy) oraz w płacie potylicznym (2.22 (2.23) µg / g suchej masy, średnia, SD, n = 5), przy czym to ostatnie wiąże się z nieprawidłowymi zwapnieniami. Mikroskopia fluorescencyjna swoista dla glinu potwierdziła obecność glinu w obu tych tkankach i umożliwiła spójne obserwacje komórek glejowych obciążonych glinem w bliskim sąsiedztwie szczątków komórek / neuronów bogatych w glin. Obserwacje te potwierdzają element zapalny w przypadku epilepsji o późnym początku. Czerwień Kongo nie zidentyfikowała żadnych złogów amyloidu w żadnej tkance, podczas gdy tioflawina S wykazywała rozległe patologie zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe tau. (3) Dyskusja: Przedstawiamy pierwsze dane pokazujące glin w tkance mózgowej w epilepsji i sugerujemy, w świetle uzupełniających dowodów z literatury naukowej, pierwszy dowód na to, że glin odegrał rolę w pojawieniu się tego przypadku epilepsji dorosłych o późnym początku.
https://www.mdpi.com/1660-4601/16/12/2129/htm
Przód Chem. 2017 stycznia 9 r.; 4:48.
Od butelki do szczepionki: wyjaśnienie rozkładu wielkości cząstek adiuwantów aluminiowych przy użyciu dynamicznego rozpraszania światła.
Shardlow E.1, Pleśń M1, Exley C.1.
Właściwości fizykochemiczne soli glinu są kluczowymi wyznacznikami ich wynikającej z nich adiuwantowości in vivo, gdy są podawane jako część szczepionki. Chociaż istnieją powiązania między rozmiarem cząstek a skutecznością odpowiedzi immunologicznej, ograniczona literatura opisująca bezpośrednio PSD adiuwantów glinowych utrudnia wyjaśnienie takiego związku w przypadku tych materiałów. W związku z tym to badanie porównawcze podjęto w celu monitorowania PSD adiuwantów glinu w całym procesie formułowania szczepionki przy użyciu DLS. Znaczna część zawiesin wyjściowych była silnie aglomerowana (> 9 μm), a Alhydrogel® wykazywał najmniejszą medianę wielkości (2677 ± 120 nm) w porównaniu z Adju-Phos® lub Imject alum® (odpowiednio 7152 ± 308 i 7294 ± 146 nm) ) pomimo dużego wskaźnika polidyspersyjności (PDI). Rozcieńczenie tych materiałów wywołało pewien stopień dezagregacji we wszystkich próbkach, przy czym Adju-Phos® był najbardziej dotknięty. Obecność BSA spowodowała wzrost mediany rozmiaru Alhydrogel®, ale te trendy nie były widoczne, gdy modelowe szczepionki były formułowane z Adju-Phos® lub Imject alum®. Niemniej jednak Alhydrogel® i Adju-Phos® wykazywały porównywalne średnie rozmiary w obecności tego białka (odpowiednio 4194 ± 466 i 4850 ± 501 nm), przy czym Imject alum® był znacznie mniejszy (2155 ± 485 nm). Wyniki te sugerują, że na PSD adiuwantów glinowych duży wpływ ma rozcieńczenie i stopień adsorpcji białek występujący w samej szczepionce. Wielkość powstałego kompleksu antygen-adiuwant może mieć znaczenie dla jego immunologicznego rozpoznania i późniejszego usunięcia z miejsca wstrzyknięcia.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5220009/
Morphologie 100, 160–161. (2016).
Niskie stężenia adiuwantu wodorotlenku glinu, tworząc agregaty o ograniczonych rozmiarach, selektywnie indukują mózgowy wzrost glinu i długoterminową neurotoksyczność u myszy.
Crépeaux G., Eidi H., David MO, Giros B., Authier FJ, Exley C., i in.
Wstęp: Wodorotlenek glinu (ałun) był od dawna dodawany jako adiuwant szczepionek. Składa się z nanocząstek tworzących agregaty. Nieoczekiwanie długotrwałą biotrwałość agregatów ałunu stwierdzono w komórkach odpornościowych pacjentów z chronicznym zmęczeniem, zaburzeniami poznawczymi, bólami mięśni i dysimmunologią [1], [2], Udokumentowaliśmy na myszach powolną translokację agregatów ałunu wychwyconych przez komórki linii monocytów od wstrzykniętego mięśnia do mózgu [3], [4], [5]. W tym przypadku czynność mózgu i stężenie glinu (Al) badano długo po wstrzyknięciu.
Metody: Alhydrogel® wstrzyknięto do mięśnia TA dorosłym samicom myszy CD1 w 3 dawkach w zakresie od 133 do 800 μg Al / kg. Osiem zwalidowanych testów zastosowano do oceny sprawności poznawczej i motorycznej 180 dni po wstrzyknięciu. Mózgi zebrano w celu oznaczenia poziomu Al i immunohistochemii Iba-1.
Wyniki: Zaobserwowano najbardziej niezwykły schemat neurotoksykologiczny ograniczony do niższych dawek ałunu. Zmiany neurobehawioralne, w tym obniżony poziom aktywności i zmienione zachowanie lękowe, udokumentowano u zwierząt narażonych na dwie najniższe dawki (133 i 200 μg Al / kg), ale nie przy najwyższej dawce (800 μg Al / kg), w porównaniu z grupą kontrolną . Konsekwentnie, poziomy Al w mózgu były podwyższone u zwierząt narażonych na najniższe dawki. Wzrost komórek mikrogleju stwierdzono w ciele migdałowatym z grupy 200 μg Al / kg. Co ciekawe, wstrzyknięte zawiesiny odpowiadające dwóm najniższym dawkom zawierały znacznie mniejsze agregaty (1.50–1.75 μm) w porównaniu z najwyższą dawką (4.70 μm).
Wniosek: Cząstki ałunu wstrzyknięte w mięsień mogą wywoływać działanie neurotoksyczne i akumulację mózgową Al sześć miesięcy po wstrzyknięciu myszom. Efekty neurotoksyczne są ograniczone do zawiesin o niskim stężeniu tworzących agregaty małych cząstek. Wiadomo, że takie agregaty wielkości bakterii są selektywnie wychwytywane przez komórki linii monocytów. Badanie to zdecydowanie sugeruje, że w przeciwieństwie do paradygmatu klasycznej toksykologii „dawka czyni truciznę”, toksyczność ałunowa jest zgodna ze szczegółowymi zasadami toksykologii drobnych cząstek, a zatem zasługuje na głęboką przeszacowanie. (To badanie było wspierane przez ANSM).
Toksykologia. 2017 Jan 15;375:48-57.
Nieliniowa dawka-odpowiedź cząstek adiuwanta wodorotlenku glinu: Selektywna neurotoksyczność w niskiej dawce.
Crépeaux G.1, Eidi H.2, Dawid MO3, Baba Amer Y4, Tzavara E.5, Giros B.5, Autor FJ4, Exley C.6, Shaw CA7, Kadusseau J8, Gherardi RK4.
Oksywodorotlenek glinu (Al) (Alhydrogel®), główny adiuwant licencjonowany dla szczepionek dla ludzi i zwierząt, składa się z pierwotnych nanocząstek, które spontanicznie aglomerują. Obawy co do jego bezpieczeństwa pojawiły się po rozpoznaniu jego nieoczekiwanie długotrwałej biotrwałości w komórkach odpornościowych u niektórych osób oraz doniesieniach o zespole chronicznego zmęczenia, zaburzeniach poznawczych, bólach mięśni, dysautonomii i cechach autoimmunologicznych / zapalnych czasowo związanych z wielokrotnym podawaniem szczepionek zawierających glin. Eksperymenty na myszach udokumentowały jego wychwytywanie i powolny transport przez komórki linii monocytów z wstrzykniętego mięśnia do narządów limfatycznych i ostatecznie do mózgu. Niniejsze badanie miało na celu ocenę funkcji mózgu myszy i stężenia Al 180 dni po wstrzyknięciu różnych dawek Alhydrogel® (200, 400 i 800 μg Al / kg masy ciała) w mięsień piszczelowy przedni u dorosłych samic myszy CD1. Funkcje poznawcze i motoryczne oceniano za pomocą 8 zatwierdzonych testów, aktywację mikrogleju metodą immunohistochemiczną Iba-1, a poziom Al za pomocą atomowej spektroskopii absorpcyjnej w piecu grafitowym. Zaobserwowano niezwykły schemat neurotoksykologiczny ograniczony do małej dawki Alhydrogel®. Obserwowano zmiany neurobehawioralne, w tym obniżony poziom aktywności i zmienione zachowanie lękowe, w porównaniu z grupą kontrolną zwierząt narażonych na 200 μg Al / kg, ale nie na 400 i 800 μg Al / kg. Konsekwentnie, liczba mikrogleju wydawała się zwiększona w przodomózgowiu brzusznym w grupie 200 μg Al / kg. Poziomy Al w mózgu były selektywnie zwiększane u zwierząt narażonych na najniższą dawkę, podczas gdy ziarniniaki mięśni prawie całkowicie zanikły po 6 miesiącach u tych zwierząt. Dochodzimy do wniosku, że Alhydrogel® wstrzyknięty w małej dawce w mięsień myszy może wybiórczo wywoływać długotrwałą kumulację Al w mózgu i efekty neurotoksyczne. Aby wyjaśnić ten nieoczekiwany wynik, ścieżka, którą można zbadać w przyszłości, odnosi się do wielkości adiuwanta, ponieważ wstrzyknięte zawiesiny odpowiadające najniższej dawce, ale nie najwyższym dawkom, zawierały wyłącznie małe aglomeraty w zakresie rozmiarów bakterii, o których wiadomo, że są korzystne. wychwytywanie i przypuszczalnie transport przez komórki linii monocytów. W każdym razie pogląd, że neurotoksyczność Alhydrogel® jest zgodny z zasadą „trucizny od dawki” klasycznej toksyczności chemicznej wydaje się zbyt uproszczony.
Szczepionki NPJ. 2018 Oct 10; 3: 51.
Optymalizacja wykorzystania aluminiowych adiuwantów w szczepionkach: możesz po prostu dostać to, czego chcesz.
HogenEsch H.1,2, O'Hagan DT3, Lis CB4,5.
Adiuwanty zawierające glin są używane od ponad 90 lat w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej na szczepionki. Niedawne prace znacznie pogłębiły naszą wiedzę na temat fizycznych, chemicznych i biologicznych właściwości tych adiuwantów, dostarczając kluczowych informacji na temat podstawowych mechanizmów. Biorąc pod uwagę długoterminowy sukces adiuwantów glinowych, uważamy, że powinny one nadal reprezentować „złoty standard”, z którym należy porównywać wszystkie nowe adiuwanty. Nowych kandydatów na szczepionki, które wymagają adiuwantów do wywołania ochronnej odpowiedzi immunologicznej, należy najpierw ocenić za pomocą aluminiowych adiuwantów, zanim rozważone zostaną inne, bardziej eksperymentalne podejścia, ponieważ zastosowanie ustalonych adiuwantów ułatwiłoby zarówno rozwój kliniczny, jak i ścieżkę regulacyjną. Jednak dalsze stosowanie adiuwantów glinowych wymaga zrozumienia ich złożoności w połączeniu z dostępem do niezbędnej wiedzy fachowej w celu optymalizacji składu szczepionek. W tym artykule dokonamy przeglądu właściwości aluminiowych adiuwantów i podkreślimy te elementy, które są krytyczne dla optymalizacji działania szczepionki. Omówimy, w jaki sposób inne składniki (substancje pomocnicze, ligandy TLR itp.) Mogą wpływać na interakcję między adiuwantami i antygenami oraz wpływać na siłę szczepionek. Ta recenzja zawiera zasoby i przewodnik, które ostatecznie przyczynią się do pomyślnego opracowania nowszych, skuteczniejszych i bezpieczniejszych szczepionek
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6180056/
Int J Environ Res Public Health. 2019 kwietnia 24 r .; 16 (8). pii: E1459.
Wewnątrzkomórkowe aluminium w komórkach zapalnych i glejowych w mózgowej angiopatii amyloidowej: opis przypadku.
Pleśń M, Cottle J., Król A., Exley C.
Wstęp: W 2006 roku opisaliśmy bardzo wysoki poziom glinu w tkance mózgowej w nietypowym przypadku mózgowej angiopatii amyloidowej (CAA). Zainteresowana osoba była narażona na działanie wyjątkowo wysokiego poziomu glinu w wodzie pitnej z powodu głośnego wypadku zanieczyszczenia w Camelford w Kornwalii w Wielkiej Brytanii. Niedawny rozwój mikroskopii fluorescencyjnej swoistej dla glinu pozwolił na zidentyfikowanie lokalizacji glinu w tym mózgu. (2) Podsumowanie przypadku: Zastosowaliśmy specyficzną dla aluminium mikroskopię fluorescencyjną równolegle z barwieniem czerwienią Kongo i światłem spolaryzowanym, aby zidentyfikować lokalizację glinu i amyloidu w tkance mózgowej osoby, która zmarła z powodu rzadkiego i nietypowego przypadku CAA. Glin był prawie wyłącznie wewnątrzkomórkowy, głównie w komórkach zapalnych i glejowych, w tym w mikrogleju, astrocytach, limfocytach i komórkach wyściełających splot naczyniówkowy. Uzupełniające barwienie czerwienią Kongo wykazało, że glin i amyloid nie występowały razem w tych tkankach. (3) Dyskusja: Obserwacja głównie wewnątrzkomórkowego glinu w tych tkankach była nowa, a coś podobnego zaobserwowano wcześniej tylko w przypadkach autyzmu. Wyniki sugerują silny składnik zapalny w tym przypadku i potwierdzają rolę aluminium w tym rzadkim i nietypowym przypadku CAA.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6518255/pdf/ijerph-16-01459.pdf
Alergia Astma Clin Immunol. 2018 Nov 7; 14: 80.
Rozwikłanie zagadki: wyjaśnienie związku między właściwościami fizykochemicznymi adiuwantów na bazie glinu a ich immunologicznymi mechanizmami działania.
Shardlow E., Pleśń M, Exley C.
Zdecydowanie najpowszechniej stosowanymi adiuwantami w szczepionkach są sole glinu. Istnieją tylko dwie sole glinu, które są używane w zatwierdzonych klinicznie szczepionkach, Alhydrogel® i AdjuPhos®, podczas gdy nowy aluminiowy adiuwant zastosowany w Gardasil® jest siarczanowaną wersją tego ostatniego. Zbadaliśmy właściwości fizykochemiczne tych dwóch aluminiowych adiuwantów, a szczególnie w środowiskach zbliżonych zarówno do nośników szczepionek, jak i składu miejsc wstrzyknięcia. Dodatkowo wykorzystaliśmy linię komórek monocytarnych do ustalenia związku między ich właściwościami fizykochemicznymi a ich internalizacją i cytotoksycznością. Podkreślamy, że aluminiowe adiuwanty stosowane w klinicznie zatwierdzonych szczepionkach są chemicznie i biologicznie odmienne, a jednocześnie potencjalnie różne role w niepożądanych skutkach szczepionek.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6223008/pdf/13223_2018_Article_305.pdf
Weterynarz Pathol. 2019 May;56(3):418-428.
Ziarniniaki po wstrzyknięciu podskórnym owcom produktów zawierających aluminiowy adiuwant.
Asin J1, Molin J1, Pérez M.2, Pińczowski P1, Gimeno M.1, Navascués N3, Muniesa A.1, de Blas I1, Lacasta D.1, Fernandez A1, de Pablo L.4, Pleśń M5, Exley C5, de Andrés D.4, Reina R.4, Luján L.1.
Stosowanie szczepionek zawierających adiuwanty na bazie glinu (Al) jest szeroko rozpowszechnione wśród małych przeżuwaczy i innych zwierząt. Są one związane z pojawieniem się przemijających guzków w miejscu wstrzyknięcia odpowiadających ziarniniakom. Niniejsze badanie ma na celu scharakteryzowanie morfologii tych ziarniniaków, zrozumienie roli adiuwanta Al w ich genezie oraz ustalenie obecności tego metalu w regionalnych węzłach chłonnych. W sumie 84 samców jagniąt wykastrowanych wybrano i podzielono na 3 grupy leczone po 28 zwierząt w każdej: (1) szczepionka (zawierająca adiuwant na bazie Al), (2) tylko adiuwant i (3) kontrola. W sumie wykonano 19 wstrzyknięć podskórnych w okresie 15 miesięcy. Ziarniniaki i regionalne węzły chłonne oceniano metodami kliniczno-patologicznymi. U wszystkich szczepionek i 92.3% jagniąt otrzymujących tylko adiuwant wystąpiły ziarniniaki w miejscu wstrzyknięcia; ziarniniaki były liczniejsze w grupie, w której podano szczepionkę. Hodowla bakterii w ziarniniakach była zawsze ujemna. Histologicznie ziarniniaki w grupie szczepionej miały wyższy stopień ciężkości. Al został specyficznie zidentyfikowany przez barwienie lumogalionem w ziarniniakach i węzłach chłonnych. Mediana Al była istotnie wyższa (P <001) w węzłach chłonnych w grupie zaszczepionej (82.65 μg / g) w porównaniu z grupą leczoną tylko adiuwantem (2.53 μg / g) i grupą kontrolną (0.96 μg / g). Skaningowa transmisyjna mikroskopia elektronowa wykazała agregacje Al w makrofagach w grupach ze szczepionką i tylko adiuwantem. W tych dwóch grupach adiuwanty na bazie Al wywołują trwałe, jałowe ziarniniaki podskórne z translokacją Al do regionalnych węzłów chłonnych, napędzaną przez makrofagi. Lokalna translokacja Al może wywołać dalszą akumulację w odległych tkankach i być związana z pojawieniem się objawów ogólnoustrojowych.
Dermatol pediatryczny. 2019 Jan;36(1):e17-e19.
Ziarniniak glinu u dziecka wtórny do szczepienia DTaP-IPV: opis przypadku.
Haag CK1, Dacey E.2, Hamilton N.3, Biały KP1.
W literaturze medycznej rzadko opisywane są doniesienia szczegółowo opisujące ostre tworzenie się ziarniniaków glinu, które mogą powodować uporczywe, silnie swędzące guzki w następstwie podania szczepionek zawierających glin. Zgodnie z naszą wiedzą jest to pierwszy raport opisujący rozwój ziarniniaka glinu powodujący uporczywy, swędzący guzek w miejscu wstrzyknięcia po podaniu szczepionki DTaP-IPV. Przedstawiamy przypadek 6-letniej dziewczynki, u której po trzech tygodniach od podania szczepionki DTaP-IPV (Kinrix) zawierającej glin w miejscu wstrzyknięcia wystąpił silnie swędzący guzek podskórny na przednim prawym udzie. Guzek został ostatecznie wycięty 14 miesięcy po jego pojawieniu się, po czym objawy ustąpiły. Badanie histologiczne wykazało gęstą, głęboką skórną i podskórną mieszaną naciek limfocytów, histiocytów i eozynofili, z tworzeniem się centrum rozmnażania. Charakterystyczną cechą „ziarniniaków glinu” jest niebieskawa, amfofilowa ziarnista cytoplazma występująca w większości histiocytów. To działanie niepożądane należy wziąć pod uwagę u każdego pacjenta, u którego wystąpią podobne objawy w ciągu kilku tygodni po szczepieniu DTaP-IPV lub innej szczepionce zawierającej glin. Co więcej, samoograniczająca się tendencja tych guzków nie powinna wykluczać poszkodowanych pacjentów przed jakimikolwiek przyszłymi szczepieniami, chociaż szczepionki niezawierające aluminium powinny być wybierane w miarę możliwości w sposób preferencyjny.
Adv Exp Med Biol. 2018; 1091: 33-37.
Chemia narażenia człowieka na aluminium.
Exley C1.
Zanim będzie można zacząć rozumieć chemię narażenia człowieka na glin, konieczne jest zrozumienie kilku podstawowych zasad. Zasada numer jeden mówi nam, że formą aluminium, która jest związana grupami funkcyjnymi na biocząsteczkach, jest jego wolny trójwartościowy wodny kation Al3 + (aq). Zasada numer dwa mówi nam, że wiązanie Al3 + (aq) jest określone zarówno przez ograniczenia termodynamiczne, jak i kinetyczne. Zasada numer trzy mówi nam, jak istotne jest zrozumienie krytycznego znaczenia reżimu narażenia. Zastosowanie tych prostych zasad chemii aluminium pozwala nam zrozumieć, dlaczego na przykład nie wszystkie sole glinu są równe i nie wszystkie drogi ekspozycji na glin są równoważne.
https://www.researchgate.net/publication/328237103_The_Chemistry_of_Human_Exposure_to_Aluminium
Int JE nviron Res Public Health. 2018 sierpnia 18; 15 (8).
Aluminium w tkance mózgowej w stwardnieniu rozsianym.
Pleśń M1, Chmielecka A.2, Rodriguez MRR3, Thom F.4, Linhart C.5, Król A.6, Exley C7.
Stwardnienie rozsiane (SM) to wyniszczająca i wyniszczająca choroba neurodegeneracyjna o nieznanej przyczynie. Konsensus sugeruje udział zarówno czynników genetycznych, jak i środowiskowych, z których te ostatnie mogą wiązać się z narażeniem człowieka na glin. Brak danych na temat zawartości i dystrybucji glinu w tkance mózgowej człowieka w SM. Zawartość glinu w tkance mózgowej od 14 dawców z rozpoznaniem stwardnienia rozsianego oznaczono metodą absorpcyjnej spektrometrii atomowej z ogrzewanym poprzecznie piecem grafitowym. Umiejscowienie glinu w tkance mózgowej dwóch dawców zbadano za pomocą specyficznej dla glinu mikroskopii fluorescencyjnej. Zawartość glinu w tkance mózgowej w stwardnieniu rozsianym była ogólnie wysoka, a wiele tkanek miało stężenia przekraczające 10 μg / g suchej masy. (10 ppm), a niektóre przekraczają 50 ppm. Nie stwierdzono istotnych statystycznie zależności między płatami mózgu, wiekiem dawcy czy płcią dawcy. Specyficzna dla glinu fluorescencja z powodzeniem zidentyfikowała glin w tkance mózgowej zarówno w lokalizacjach wewnątrzkomórkowych, jak i zewnątrzkomórkowych. Związek glinu z ciałami amylowatymi sugeruje rolę glinu w neurodegeneracji w SM.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6121957/pdf/ijerph-15-01777.pdf
J Trace Elem Med Biol. 2018 Mar; 46: 76-82.
Glin w tkance mózgowej w autyzmie.
Pleśń M1, Umar D.2, Król A.3, Exley C1.
Zaburzenie ze spektrum autyzmu jest zaburzeniem neurorozwojowym o nieznanej etiologii. Sugeruje się, aby uwzględnić zarówno podatność genetyczną, jak i czynniki środowiskowe, w tym toksyny środowiskowe. Narażenie człowieka na toksynę aluminiową środowiskową zostało, choć wstępnie, powiązane z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. W tym przypadku po raz pierwszy zastosowaliśmy spektrometrię absorpcji atomowej w piecu grafitowym z ogrzewaniem poprzecznym do pomiaru zawartości glinu w tkance mózgowej od dawców z rozpoznaniem autyzmu. Zastosowaliśmy również fluor selektywny dla glinu do identyfikacji glinu w tkance mózgowej za pomocą mikroskopii fluorescencyjnej. Zawartość glinu w tkance mózgowej osób z autyzmem była stale wysoka. Średnia (odchylenie standardowe) zawartość glinu u wszystkich 5 osobników dla każdego płata wynosiła 3.82 (5.42), 2.30 (2.00), 2.79 (4.05) i 3.82 (5.17) μg / g suchej masy. odpowiednio dla płatów potylicznych, czołowych, skroniowych i ciemieniowych. Są to jedne z najwyższych dotychczas odnotowanych wartości glinu w ludzkiej tkance mózgowej i należy zapytać, dlaczego np. Zawartość glinu w płacie potylicznym 15-letniego chłopca wynosiłaby 8.74 (11.59) μg / g suchej masy. ? Do identyfikacji glinu w tkance mózgowej u 10 dawców zastosowano selektywną mikroskopię fluorescencyjną glinu. Podczas obrazowania glinu związanego z neuronami, wydawało się, że jest obecne wewnątrzkomórkowo w komórkach mikrogleju i innych zapalnych komórkach nieneuronalnych w oponach mózgowych, naczyniach krwionośnych, istocie szarej i białej. Dominacja wewnątrzkomórkowego glinu związanego z komórkami nieneuronalnymi była wyjątkową obserwacją w tkance mózgowej autyzmu i może dostarczyć wskazówek dotyczących zarówno pochodzenia glinu mózgu, jak i domniemanej roli w zaburzeniach ze spektrum autyzmu.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0946672X17308763?via%3Dihub
J Trace Elem Med Biol. 2017 Mar; 40: 30-36.
Glin w tkance mózgowej w rodzinnej chorobie Alzheimera.
Mirza A.1, Król A.2, Troakes C.3, Exley C4.
Predyspozycje genetyczne, które opisują rozpoznanie rodzinnej choroby Alzheimera, można uznać za fundamenty hipotezy kaskady amyloidu. Zasadniczo stawiają ekspresję i metabolizm białka prekursora amyloidu jako główny element etiologii choroby. Nie znamy jednak przyczyny choroby Alzheimera i można jeszcze wykazać, że czynniki środowiskowe przyczyniają się do jej wystąpienia i postępu. Jednym z takich czynników środowiskowych jest ekspozycja ludzi na glin, a glin jest obecny w tkance mózgowej w sporadycznej chorobie Alzheimera. Przeprowadziliśmy pierwsze w historii pomiary glinu w tkance mózgowej 12 dawców, u których zdiagnozowano rodzinną chorobę Alzheimera. Stężenia glinu były bardzo wysokie, np. Przekraczały 10 μg / g suchej masy tkanki. u 5 z 12 osób. Ogólnie stężenia były wyższe niż we wszystkich poprzednich pomiarach glinu mózgu, z wyjątkiem przypadków znanej encefalopatii indukowanej glinem. Poparliśmy nasze analizy ilościowe przy użyciu nowatorskiej metody selektywnej mikroskopii fluorescencyjnej glinu w celu wizualizacji glinu we wszystkich płatach każdego badanego mózgu. Unikalne dane ilościowe i oszałamiające obrazy aluminium w tkance mózgowej rodzinnej choroby Alzheimera ukazują rolę aluminium w tej wyniszczającej chorobie.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0946672X16303777?via%3Dihub
Toksykologia. 2017 Jan 15;375:48-57.
Nieliniowa dawka-odpowiedź cząstek adiuwanta wodorotlenku glinu: Selektywna neurotoksyczność w niskiej dawce.
Crépeaux G.1, Eidi H.2, Dawid MO3, Baba Amer Y4, Tzavara E.5, Giros B.5, Autor FJ4, Exley C.6, Shaw CA7, Kadusseau J8, Gherardi RK4.
Wodorotlenek glinu (Al) (Alhydrogel®), główny adiuwant dopuszczony do stosowania w szczepionkach dla ludzi i zwierząt, składa się z pierwotnych nanocząstek, które spontanicznie aglomerują. Obawy co do jego bezpieczeństwa pojawiły się po rozpoznaniu jego nieoczekiwanie długotrwałej biotrwałości w komórkach odpornościowych u niektórych osób oraz doniesieniach o zespole chronicznego zmęczenia, zaburzeniach poznawczych, bólach mięśni, dysautonomii i cechach autoimmunologicznych / zapalnych czasowo związanych z wielokrotnym podawaniem szczepionek zawierających glin. Eksperymenty na myszach udokumentowały jego wychwytywanie i powolny transport przez komórki linii monocytów z wstrzykniętego mięśnia do narządów limfatycznych i ostatecznie do mózgu. Niniejsze badanie miało na celu ocenę funkcji mózgu myszy i stężenia Al po 180 dniach od wstrzyknięcia różnych dawek Alhydrogel® (200, 400 i 800 μg Al / kg masy ciała) do mięśnia piszczelowego przedniego u dorosłych samic myszy CD1. Sprawności poznawcze i motoryczne oceniano za pomocą 8 zatwierdzonych testów, aktywację mikrogleju metodą immunohistochemiczną Iba-1, a poziom Al za pomocą atomowej spektroskopii absorpcyjnej w piecu grafitowym. Zaobserwowano niezwykły schemat neurotoksykologiczny ograniczony do małej dawki Alhydrogel®. Obserwowano zmiany neurobehawioralne, w tym obniżony poziom aktywności i zmienione zachowanie lękowe, w porównaniu z grupą kontrolną zwierząt narażonych na 200 μg Al / kg, ale nie na 400 i 800 μg Al / kg. Konsekwentnie, liczba mikrogleju wydawała się zwiększona w przodomózgowiu brzusznym w grupie 200 μg Al / kg. Poziomy Al w mózgu były selektywnie zwiększane u zwierząt narażonych na najniższą dawkę, podczas gdy ziarniniaki mięśni prawie całkowicie zanikły po 6 miesiącach u tych zwierząt. Dochodzimy do wniosku, że Alhydrogel® wstrzyknięty w małej dawce w mięsień myszy może wybiórczo wywoływać długotrwałą kumulację Al w mózgu i efekty neurotoksyczne. Aby wyjaśnić ten nieoczekiwany wynik, ścieżka, którą można zbadać w przyszłości, dotyczy wielkości adiuwanta, ponieważ wstrzyknięte zawiesiny odpowiadające najniższej dawce, ale nie najwyższym dawkom, zawierały wyłącznie małe aglomeraty w zakresie wielkości bakterii, o którym wiadomo wychwytywanie i przypuszczalnie transport przez komórki linii monocytów. W każdym razie pogląd, że neurotoksyczność Alhydrogel® jest zgodny z zasadą „trucizny od dawki” klasycznej toksyczności chemicznej, wydaje się zbyt uproszczony.
Morfologia. 2016 Jun;100(329):85-94.
Aluminiowe adiuwanty szczepionek wstrzykiwanych do mięśnia: Normalny los, patologia i powiązane choroby.
Gherardi RK1, Aouizerat J1, Kadusseau J2, Yara S.2, Autor FJ3.
Tlenowodorotlenek glinu (Alhydrogel (®)) jest nanokrystalicznym związkiem tworzącym agregaty, który został wprowadzony do szczepionki ze względu na jego immunologiczny efekt adiuwantowy w 1926 r. Jest najczęściej stosowanym adiuwantem w szczepionkach dla ludzi i weterynaryjnych, ale mechanizmami stymulującymi odpowiedzi immunologiczne pozostać źle zdefiniowane. Chociaż ogólnie jest dobrze tolerowany w krótkim okresie, podejrzewa się, że czasami powoduje opóźnione problemy neurologiczne u podatnych osób. W szczególności długotrwałe utrzymywanie się ziarniniaka glinowego zwanego również makrofagicznym zapaleniem mięśniowo-naczyniowym jest związane z przewlekłymi bólami stawów i zmęczeniem oraz zaburzeniami funkcji poznawczych. Obawy dotyczące bezpieczeństwa w dużej mierze zależą od długiego czasu biopersistencji związanego z tym adiuwantem, który może być związany z jego szybkim pobraniem z płynu śródmiąższowego przez gwałtowny pobór komórkowy; oraz zdolność cząstek adiuwanta do migracji i powolnego gromadzenia się w narządach limfoidalnych i mózgu, zjawisko udokumentowane w modelach zwierzęcych i wynikające z translokacji zależnych od MCP1 / CCL2 komórek linii monocytów obciążonych adiuwantem (zjawisko konia trojańskiego). Te nowe spostrzeżenia zdecydowanie sugerują, że należy przeprowadzić poważną ponowną ocenę długoterminowej famakokinetyki i bezpieczeństwa adiuwanta aluminiowego.
BMC Med. 2013 Apr 4; 11: 99
Powolna zależna od CCL2 translokacja biopersistych cząstek z mięśni do mózgu.
Khan Z1, Combadiere C, Autor FJ, Itier V., Lux F., Exley C., Mahrouf-Yorgov M., Decrouy, Moretto P., Dolina O, Gherardi RK, Kadusseau J.
TŁO: Długoterminowa biodystrybucja nanomateriałów stosowanych w medycynie jest w dużej mierze nieznana. Tak jest w przypadku ałunu, najczęściej stosowanego adiuwantu szczepionkowego, który jest związkiem nanokrystalicznym spontanicznie tworzącym aglomeraty wielkości mikrona / submikronu. Chociaż ogólnie dobrze tolerowany, ałun jest czasami wykrywany w komórkach linii monocytów długo po immunizacji u prawdopodobnie podatnych osobników z objawami ogólnoustrojowymi / neurologicznymi lub zespołem autoimmunologicznym (zapalnym) wywołanym przez adiuwanty (ASIA).
METODY: Na podstawie wstępnych badań u 252 pacjentów z AZS związaną z ałunem, wykazujących zarówno selektywny wzrost krążącego CCL2, głównego chemoatraktanta monocytów, jak i zmianę genu CCL2, zaprojektowaliśmy eksperymenty na myszach w celu oceny biodystrybucji aluminium pochodzącego ze szczepionki i zastępczych fluorescencyjnych cząstek ałunu wstrzykniętych w mięsień. Aluminium wykryto w tkankach za pomocą barwienia Morina i emisji rentgenowskiej indukowanej cząstkami (PIXE). Zarówno fluorescencyjne kulki lateksowe 500 nm, jak i nanocząsteczki wielkości ałunu szczepionkowego (Al-Rho).
WYNIKI: Domięśniowe wstrzyknięcie szczepionki zawierającej ałun było związane z pojawieniem się złogów glinu w odległych narządach, takich jak śledziona i mózg, gdzie były one nadal wykrywane rok po wstrzyknięciu. Oba materiały fluorescencyjne wstrzyknięte do mięśni uległy translokacji do drenujących węzłów chłonnych (DLN), a następnie wykryto je związane z fagocytami we krwi i śledzionie. Cząstki liniowo gromadzą się w mózgu aż do sześciomiesięcznego punktu końcowego; najpierw znaleziono je w okołonaczyniowych komórkach CD11b +, a następnie w mikrogleju i innych komórkach nerwowych. Ablacja DLN radykalnie zmniejszyła biodystrybucję. Translokacja mózgowa nie była obserwowana po bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym, ale znacznie wzrosła u myszy z chronicznie zmienioną barierą krew-mózg. Eksperymenty dotyczące utraty / wzmocnienia funkcji konsekwentnie wiązały CCL2 z układową dyfuzją cząstek Al-Rho wychwytywanych przez komórki linii monocytów i ich późniejszym dostarczaniem neuronów. Stereotaktyczne wstrzykiwanie cząstek wskazywało na zatrzymanie mózgu jako czynnik postępującej akumulacji cząstek.
WNIOSEK: Nanomateriały mogą być transportowane przez komórki linii monocytów do DLN, krwi i śledziony, i podobnie jak HIV mogą wykorzystywać mechanizmy zależne od CCL2 w celu penetracji mózgu. Dzieje się tak z bardzo małą szybkością w normalnych warunkach, co tłumaczy dobrą ogólną tolerancję ałunu pomimo jego silnego potencjału neurotoksycznego. Jednak ciągłe zwiększanie dawek tego słabo biodegradowalnego adiuwantu w populacji może stać się podstępnie niebezpieczne, szczególnie w przypadku nadmiernej immunizacji lub niedojrzałej / zmienionej bariery krew-mózg lub wysokiej konstytutywnej produkcji CCL-2.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3616851/pdf/1741-7015-11-99.pdf
Adv Exp Med Biol. 2018; 1091: 53-83.
Aluminium jako toksyna ośrodkowego układu nerwowego i układu odpornościowego przez całe życie.
Shaw CA1.
W dalszej części rozważę wpływ aluminium na dwa główne układy, ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i układ odpornościowy, w ciągu całego życia. W artykule omówiona zostanie obecność aluminium w biosferze, jego historia oraz źródła pierwiastka. Należą do nich żywność, kosmetyki wodne, niektóre szczepionki i szereg innych źródeł. Rozważę także unikalną chemię aluminium. Wreszcie, u ludzi i zwierząt rozważę, w jaki sposób aluminium może wpływać na OUN na różnych poziomach organizacji i jak może być zaangażowane w różne stany neurologiczne w ciągu całego życia. Zaburzenia te obejmują zaburzenia niemowlęce i dziecięce, takie jak zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD), a także te występujące w wieku dorosłym, takie jak choroba Alzheimera. Dwukierunkowy charakter interakcji OUN-układu odpornościowego zostanie rozważony i umieszczony w kontekście zaburzeń neurologicznych, które mają komponent autoimmunologiczny. Będę argumentował, że ekspozycja ludzi i zwierząt na ten pierwiastek musi zostać zmniejszona, jeśli mamy zmniejszyć niektóre zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego i układu odpornościowego.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30315449
J Trace Elem Med Biol. 2018 Jul; 48: 67-73.
Ponowne rozważenie immunoterapii
bezpieczne dla dzieci poziomy dawek glinu.
Lyons-Weiler J.1, Ricketson R.2.
Przepisy FDA wymagają testowania bezpieczeństwa składników leków (21 CFR 610.15). Z wyjątkiem obcych białek, nie jest wymagane badanie bezpieczeństwa komponentów w przypadku szczepionek lub harmonogramów szczepień. Dawkowanie glinu w szczepionkach opiera się na produkcji miana przeciwciał, a nie na nauce o bezpieczeństwie. Tutaj szacujemy limit dawki pediatrycznej uwzględniający masę ciała. Identyfikujemy kilka poważnych historycznych błędów w poprzednich analizach tymczasowych bezpiecznych poziomów glinu w szczepionkach i dostarczamy aktualizacje dotyczące narażenia niemowląt na glin w harmonogramie pediatrycznym z uwzględnieniem masy ciała dzieci. Kiedy dawki aluminium są szacowane na podstawie federalnego kodeksu regulacyjnego na podstawie masy ciała, okaże się, że narażenie wynikające z obecnego harmonogramu szczepień przekracza nasze oszacowanie limitu dawki pediatrycznej skorygowanej o wagę. Nasze obliczenia pokazują, że poziomy glinu sugerowane przez obecnie stosowane limity narażają niemowlęta na ostre, powtarzające się i prawdopodobnie przewlekłe narażenie na toksyczne poziomy glinu w nowoczesnych schematach szczepień. Indywidualne narażenie dorosłych jest równe tymczasowym tolerowanym tygodniowym limitom spożycia, ale niektóre osoby mogą nie tolerować glinu z powodu genetyki lub wcześniejszych ekspozycji. Szczepienie noworodków i niemowląt z niską masą urodzeniową musi zostać ponownie ocenione; Omówiono inne implikacje stosowania szczepionek zawierających glin oraz dodatkowe ograniczenia w naszym rozumieniu neurotoksyczności i poziomów bezpieczeństwa glinu w lekach biologicznych.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0946672X17300950
J Inorg Biochem. 2018 Apr; 181: 87-95.
Krytyczna analiza badań referencyjnych dotyczących toksykokinetyki adiuwantów na bazie glinu.
Massona JD1, Crépeaux G.2, Autor FJ1, Exley C3, Gerardi RK4.
Dokonaliśmy przeglądu trzech toksykokinetycznych badań referencyjnych powszechnie stosowanych do sugerowania, że adiuwanty na bazie glinu (Al) są nieszkodliwe. Przeprowadzono pojedyncze badanie eksperymentalne z użyciem izotopu 26Al (Flarend i wsp., Vaccine, 1997). W badaniu tym wykorzystano sole glinu przypominające te stosowane w szczepionkach, ale zignorowano wychwyt adiuwanta przez komórki, który nie był w pełni udokumentowany w tamtym czasie. Przeprowadzono go w krótkim okresie czasu (28 dni) i wykorzystano tylko dwa króliki na adiuwant. W punkcie końcowym eliminacja glinu z moczem stanowiła 6% w przypadku wodorotlenku glinu i 22% w przypadku fosforanu glinu, przy czym oba wyniki są niezgodne z szybką eliminacją glinu pochodzącego ze szczepionki z moczem. W dwóch badaniach teoretycznych oceniono potencjalne ryzyko związane ze szczepionką Al u niemowląt w odniesieniu do doustnego „minimalnego poziomu ryzyka” (MRL) ekstrapolowanego z badań na zwierzętach. Keith i in. (Vaccine, 2002) zastosowali wysoki MRL (2 mg / kg / dobę), błędny model 100% natychmiastowej absorpcji szczepionki Al i nie uwzględnili niedojrzałości bariery nerkowej i krew-mózg. Mitkus i in. (Vaccine, 2011) wziął pod uwagę jedynie rozpuszczony glin, z błędnymi obliczeniami czasu wchłaniania. Pominięto ogólnoustrojową dyfuzję cząstek Al i potencjał neurozapalny. MRL, którego zastosowali, był zarówno niewłaściwy (doustny glin vs. wstrzyknięty adiuwant), jak i nadal zbyt wysoki (1 mg / kg / dobę) w odniesieniu do ostatnich badań na zwierzętach. Zarówno niedostatek, jak i poważne słabości badań referencyjnych zdecydowanie sugerują, że nowe badania eksperymentalne toksykokinetyki adiuwantów Al powinny być przeprowadzane w perspektywie długoterminowej, z uwzględnieniem narażenia zarówno noworodków, jak i dorosłych, aby zapewnić ich bezpieczeństwo i przywrócić zaufanie populacji do szczepionek zawierających glin.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29307441
Biol Trace Elem Res. 2018 Jun;183(2):314-324.
Jak zły jest wpływ glinu na parametry reprodukcyjne szczurów?
Mouro VGS1, Menezesa TP1, Plik GDA1, Domingues RR1, Souza ACF1, Oliveira JA1, Mata SLP1, Machado-Neves M.2.
Glin (Al) jest metalem najbardziej rozpowszechnionym w środowisku i jest szeroko stosowany w codziennym życiu człowieka bez żadnej znanej funkcji biologicznej. Wiadomo, że ekspozycja na wysokie stężenia Al wpływa negatywnie na poziom testosteronu w surowicy, histomorfometrię jąder i parametry nasienia; nie ma jednak dostępnych informacji na temat wpływu niskich poziomów ekspozycji na rozrodczość. Organizacje międzynarodowe ustaliły stężenie Al tolerowane w wodzie pitnej na 3.35 × 10-4 mg / kg. Dlatego chcieliśmy porównać wpływ długotrwałego narażenia na niskie i wysokie stężenia Al na funkcje rozrodcze samców, skupiając się na parametrach jąder, najądrzy i nasienia. Dorosłe szczury Wistar wystawiono na działanie chlorku glinu (AlCl3) w stężeniu 6.7 x 10-5, 3.35 x 10-4, 10 i 40 mg / kg przez 112 dni przez zgłębnik. Zwierzęta eksponowane na Al wykazywały niskie wartości masy jąder i najądrzy oraz poziomy testosteronu w surowicy w porównaniu z kontrolami. Stereologia komórek Leydiga, histomorfometria najądrzy, ruchliwość plemników i integralność strukturalna błon plemników zmieniały się w zależności od stężenia Al. Jeśli chodzi o histomorfometrię najądrzy, ekspozycja na Al w większym stopniu dotyczyła segmentu początkowego i obszarów kapelusza niż dystalnych. Poza tym histologia jąder i najądrzy nie zmieniła się po ekspozycji na Al, podobnie jak morfologia plemników. Podsumowując, doszliśmy do wniosku, że konsekwencje narażenia na Al przy niskich poziomach były równie negatywne, jak wysokie na parametry rozrodcze, co sugeruje niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn.
J Inorg Biochem. 2018 Apr; 181: 96-103.
Czy ekspozycja na adiuwanty glinu jest związana z upośledzeniami społecznymi u myszy? Badanie pilotażowe.
TŁO: Nasza grupa wykazała, że istnieją znaczące korelacje między wskaźnikami zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) a całkowitymi adiuwantami aluminiowymi podawanymi dzieciom w szczepionkach w kilku krajach zachodnich. Te korelacje spełniały osiem z dziewięciu kryteriów Hilla dotyczących przyczynowości. Badania eksperymentalne wykazały szereg nieprawidłowości w zachowaniu młodych myszy po poporodowej ekspozycji na glin. Opierając się na naszej poprzedniej pracy, obecne badanie zbada wpływ aluminiowych adiuwantów na zachowania społeczne u myszy. Anomalie w interakcji społecznej są kluczową cechą osób z ASD.
METODY: Nowonarodzonym młodym myszom CD-1 wstrzyknięto w sumie 550 μg żelu wodorotlenku glinu (grupa eksperymentalna) lub soli fizjologicznej (kontrola) rozprowadzonych w ciągu pierwszych dwóch tygodni życia po urodzeniu. Myszy poddano następnie testom behawioralnym pod kątem zainteresowania społecznego i nowości społecznej w 8, 17 i 29 tygodniu po urodzeniu. Wartości p obliczono przy użyciu testów Manna-Whitneya i Kruskala Wallisa.
WYNIKI: Myszy, którym wstrzyknięto glin, wykazywały mniejsze zainteresowanie społeczne w porównaniu z grupą kontrolną w 8 tygodniu (p = 0.016) i 17 (p = 0.012). Wykazali również nienormalną nowość społeczną w porównaniu z grupą kontrolną w 8 tygodniu (p = 0.002) i 29 tygodniu (p = 0.042).
WNIOSEK: Jest to pierwsze badanie eksperymentalne, zgodnie z naszą wiedzą, które wykazały, że adiuwanty glinowe mogą osłabiać zachowania społeczne, jeśli są stosowane we wczesnym okresie rozwoju poporodowego. Badanie jest jednak niewystarczające, aby wysunąć asertywne twierdzenia dotyczące związku między adiuwantami glinowymi a ASD u ludzi.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29221615
J Inorg Biochem. Lis 2015; 152: 199-205.
Wysoce opóźniona ogólnoustrojowa translokacja adiuwanta na bazie glinu u myszy CD1 po wstrzyknięciu domięśniowym.
Crépeaux G., Eidi H., Dawid MO, Tzavara E., Giros B., Exley C., Curmi PA, Shaw CA, Gerardi RK, Kadusseau J.
Obawy dotyczące bezpieczeństwa szczepionek pojawiły się po zgłoszeniach potencjalnych zdarzeń niepożądanych zarówno u ludzi, jak iu zwierząt. W niniejszym badaniu ałun, szczepionka zawierająca ałun i adiuwant ałunowy znakowane fluorescencyjnymi nanodiamentami zastosowano do oceny i) czasu utrzymywania się w miejscu wstrzyknięcia, ii) translokacji ałunu z miejsca wstrzyknięcia do narządów limfatycznych oraz iii) zachowanie dorosłych myszy CD1 po domięśniowym wstrzyknięciu ałunu (400 μg Al / kg). Wyniki pokazały po raz pierwszy uderzająco opóźnioną ogólnoustrojową translokację cząstek adiuwanta. Ziarniniak indukowany ałunem pozostawał przez bardzo długi czas w mięśniu, do którego podano wstrzyknięcie, pomimo postępującego skurczu od 45 do 270 dnia. Jednocześnie zaobserwowano znacznie opóźnioną translokację ałunu do drenujących węzłów chłonnych, która była istotna w 270 dniu punktu końcowego. Translokacja do śledziony była podobnie opóźniona (największa liczba cząstek w 270 dniu). W przeciwieństwie do myszy C57BL / 6J, nie zaobserwowano translokacji ałunu do mózgu do dnia 270 u myszy CD1. Konsekwentnie nie zaobserwowano wzrostu zawartości Al w mózgu ani zmian behawioralnych. Na podstawie wcześniejszych raportów wykazujących neurotoksyczne działanie ałunu u myszy CD1, przeprowadzono dodatkowy eksperyment i wykazano wczesną translokację do mózgu w 45 dniu ałunu wstrzykniętego podskórnie w dawce 200 μg Al / kg. Badanie to potwierdza uderzającą biotrwałość ałunu. Wskazuje na nieoczekiwanie opóźnioną dyfuzję adiuwanta w węzłach chłonnych i śledzionie myszy CD1 i sugeruje znaczenie szczepu myszy, drogi podawania i dawek dla przyszłych badań skupiających się na potencjalnym toksycznym działaniu adiuwantów na bazie glinu.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26384437
Toksykologia. 2017 Sep 1;390:10-21.
Ekspozycja na glin na poziomach pokarmowych ludzi sprzyja dysfunkcji naczyń i podwyższa ciśnienie krwi u szczurów: wspólne działanie oksydazy NAD (P) H i COX-2.
Martineza CS, Piageta JT, Escobar AG, Martín, Palacios R., Pecanha FM, Wasal DV, Exley C, Alonso MJ, Miguel M., Salaice M, GA Wiggers.
Glin (Al) jest metalem nieistotnym i znaczącym zanieczyszczeniem środowiska i jest związany z wieloma chorobami człowieka, w tym chorobami układu krążenia. Zbadaliśmy wpływ ekspozycji na glin w dawkach podobnych do poziomów w diecie człowieka na układ sercowo-naczyniowy przez okres 60 dni. Samce szczurów Wistar podzielono na dwie główne grupy i otrzymano doustnie: 1) Niski poziom glinu - szczury podzielono i traktowano przez 60 dni w następujący sposób: a) Nieleczona - ultraczysta woda; b) AlCl3 w dawce 8.3 mg / kg masy ciała przez 60 dni, co odpowiada narażeniu człowieka na Al w diecie; i 2) Wysoki poziom glinu - szczury podzielono na mniejsze części i traktowano przez 42 dni w następujący sposób: C) Nieleczona - ultraczysta woda; d) AlCl3 w dawce 100 mg / kg mc przez 42 dni, reprezentujące wysoki poziom ekspozycji człowieka na Al. Zbadano wpływ na skurczowe ciśnienie krwi (SBP) i funkcję naczyniową tętnic oporowych aorty i krezki (MRA). Integralność śródbłonka i mięśni gładkich oceniano na podstawie krzywych odpowiedzi na stężenie acetylocholiny (ACh) i nitroprusydku sodu. Odpowiedź środka zwężającego naczynia krwionośne na fenylefrynę (Phe) w obecności i nieobecności śródbłonka oraz w obecności inhibitora NOS L-NAME, blokera kanałów potasowych TEA, inhibitora oksydazy NAD (P) H, apocyniny, dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), - analizowano selektywny inhibitor COX indometacynę i selektywny inhibitor COX-2 NS 398. Zmierzono naczyniowe reaktywne formy tlenu (RFT), peroksydację lipidów i całkowitą pojemność przeciwutleniającą. Zbadano również ekspresję mRNA dla oksydazy eNOS, NAD (P) H 1 i 2, SOD1, COX-2 i receptora tromboksanu A2 (TXA-2 R). Narażenie na glin na poziomie diety człowieka osłabiło układ sercowo-naczyniowy i skutki te były prawie takie same, jak ekspozycja na glin przy znacznie wyższych poziomach. Al zwiększone SBP, zmniejszone zwiotczenie wywołane przez ACh, zwiększona odpowiedź na Phe, zmniejszona śródbłonkowa modulacja odpowiedzi zwężających naczynia krwionośne, biodostępność tlenku azotu (NO), udział kanałów potasowych w odpowiedziach naczyniowych, a także zwiększona produkcja RFT przez NAD (P ) H-oksydaza i kurczliwe prostanoidy, głównie z COX-2 w aorcie i tętnicach krezkowych. Ekspozycja na Al zwiększyła naczyniową produkcję ROS i peroksydację lipidów, a także zmieniła status antyoksydacyjny w aorcie i MRA. Al zmniejszył poziomy mRNA eNOS i SOD1 w naczyniach i zwiększył poziomy mRNA NAD (P) H oksydazy 1, COX-2 i TXA-2 R. Nasze wyniki wskazują na nadmiar RFT głównie z oksydazy NAD (P) H po ekspozycji na Al oraz zwiększone prostanoidy naczyniowe z COX-2 działające jednocześnie w celu zmniejszenia biodostępności NO, indukując w ten sposób dysfunkcję naczyń i zwiększając ciśnienie krwi. Dlatego też 60-dniowa przewlekła ekspozycja na glin, która odzwierciedla powszechne spożycie glinu w diecie przez ludzi, wydaje się stwarzać zagrożenie dla układu sercowo-naczyniowego.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28826906
J Toksykol. 2014; 2014: 491316.
Entropia indukowana aluminium w układach biologicznych: implikacje dla choroby neurologicznej.
Shaw CA, Senef S, Kette SD, Tomljenović L, Oller JW Jr, Davidsona RM.
W ciągu ostatnich 200 lat wydobycie, wytapianie i rafinacja aluminium (Al) w różnych formach w coraz większym stopniu narażały żywe gatunki na działanie tego naturalnie występującego metalu. Ze względu na występowanie w skorupie ziemskiej przed niedawnymi zastosowaniami był uważany za obojętny, a zatem nieszkodliwy. Jednak Al jest niezmiennie toksyczny dla organizmów żywych i nie ma znanej korzystnej roli w żadnym z systemów biologicznych. Ludzie są coraz bardziej narażeni na Al z pożywienia, wody, leków, szczepionek i kosmetyków, a także w wyniku narażenia zawodowego w przemyśle. Al zakłóca samoorganizację biologiczną, transdukcję energii i systemy sygnalizacyjne, zwiększając w ten sposób entropię biosemiotyczną. Rozpoczynając od biofizyki wody, zakłócenia postępują poprzez makrocząsteczki, które są kluczowe dla procesów życiowych (DNA, RNA, proteoglikany i białka). Niszczy komórki, obwody i podsystemy i może powodować katastrofalne awarie kończące się śmiercią. Al tworzy toksyczne kompleksy z innymi pierwiastkami, takimi jak fluor i negatywnie oddziałuje z rtęcią, ołowiem i glifosatem. Al negatywnie wpływa na ośrodkowy układ nerwowy u wszystkich badanych gatunków, w tym ludzi. Ze względu na globalny wpływ Al na dynamikę wody i systemy biosemiotyczne, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego u ludzi są czułymi wskaźnikami toksyn Al, na które jesteśmy narażeni.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202242/pdf/JT2014-491316.pdf
J Toksykol. 2014; 2014: 491316.
Entropia indukowana aluminium w układach biologicznych: implikacje dla choroby neurologicznej.
Shaw CA, Senef S, Kette SD, Tomljenović L, Oller JW Jr, Davidsona RM.
W ciągu ostatnich 200 lat wydobycie, wytapianie i rafinacja aluminium (Al) w różnych formach w coraz większym stopniu narażały żywe gatunki na działanie tego naturalnie występującego metalu. Ze względu na występowanie w skorupie ziemskiej przed niedawnymi zastosowaniami był uważany za obojętny, a zatem nieszkodliwy. Jednak Al jest niezmiennie toksyczny dla organizmów żywych i nie ma znanej korzystnej roli w żadnym z systemów biologicznych. Ludzie są coraz bardziej narażeni na Al z pożywienia, wody, leków, szczepionek i kosmetyków, a także w wyniku narażenia zawodowego w przemyśle. Al zakłóca samoorganizację biologiczną, transdukcję energii i systemy sygnalizacyjne, zwiększając w ten sposób entropię biosemiotyczną. Rozpoczynając od biofizyki wody, zakłócenia postępują poprzez makrocząsteczki, które są kluczowe dla procesów życiowych (DNA, RNA, proteoglikany i białka). Niszczy komórki, obwody i podsystemy i może powodować katastrofalne awarie kończące się śmiercią. Al tworzy toksyczne kompleksy z innymi pierwiastkami, takimi jak fluor i negatywnie oddziałuje z rtęcią, ołowiem i glifosatem. Al negatywnie wpływa na ośrodkowy układ nerwowy u wszystkich badanych gatunków, w tym ludzi. Ze względu na globalny wpływ Al na dynamikę wody i systemy biosemiotyczne, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego u ludzi są czułymi wskaźnikami toksyn Al, na które jesteśmy narażeni.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202242/pdf/JT2014-491316.pdf