Wezwanie do działania: przywrócenie RIAT wcześniej niepublikowanej metodologii badań szczepionek Gardasil

British Medical Journal
Peter Doshi, Tom Jefferson, Mark Jones, Kyungwan Hong, Larissa Shamseer, Haeyoung Lee, O'Mareen Spence, Florence Bourgeois
Stycznia 11 2019

Piszemy, aby wezwać do działania, aby ponownie zaproponować raport z wielu badań w programie rozwoju klinicznego Merck dla czterokrotnej szczepionki przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) (Gardasil). Te testy obejmują:

• FUTURE II (NCT00092534), opublikowany jako grupa analityczna
• PRZYSZŁOŚĆ II. Czterowartościowa szczepionka przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego w celu zapobiegania urazowi szyjki macicy o wysokim stopniu złośliwości. N Engl J Med. 10 maja 2007; 356 (19): 1915–27.

Te wysoce wpływowe publikacje (w sumie ponad 1300 cytowań, według stron internetowych wydawców) podają wyniki dwóch przedklinicznych badań klinicznych Gardasil z udziałem ponad 15.000 15 kobiet w wieku od 45 do XNUMX lat. ^1-2 Badania te odegrały zasadniczą rolę we wspieraniu zatwierdzenia szczepionki.

Jednak te publikacje testowe mają niepełne informacje na temat ważnych szczegółów metodologicznych i niepoprawnie opisują recepturę otrzymaną przez ramię kontrolne, co wymaga korekty zapisu.

Zamierzamy przywrócić pisemną dokumentację dla tych testów zgodnie z zasadami inicjatywy RIAT (Restoring Invisible and Abandoned Trials), której jesteśmy założycielami. ³

Nasza motywacja do poprawiania dokumentacji

Obie publikacje testowe twierdzą, że są to raporty z badań kontrolowanych placebo. ^1-2 Jednak uczestnicy ramienia kontrolnego tych badań nie otrzymali substancji obojętnej, takie jak wstrzyknięcie soli fizjologicznej. zamiast tego, otrzymał zastrzyk zawierający amorficzny hydroksyfosforan glinu (AAHS), zastrzeżony system adiuwantowy stosowany w Gardasil w celu zwiększenia odpowiedzi immunologicznej.

Zastosowanie komparatora, który nie był ani substancją obojętną, ani skuteczną szczepionką przeciwko innej chorobie, wymaga wyjaśnienia. Przyczyny kliniczne tej decyzji są niejasne, ponieważ ramiona testowe nie naśladują rzeczywistego wyboru, czy podjąć decyzję o otrzymaniu szczepionki przeciwko HPV; jest to niezgodne z ustalonymi zasadami etycznymi dotyczącymi stosowania placebo w badaniach nad szczepionkami. ⁴ Jednak w co najmniej dwóch kluczowych publikacjach dowody na PRZYSZŁOŚĆ II ¹ i PRZYSZŁOŚĆ III ², powód użycia formantu zawierającego AAHS nie został określony. Wpisy rejestracyjne dla tych testów również nie mają logicznej podstawy do wyboru tej kontroli.

Ponadto, ponieważ AAHS nie jest obojętny, wybór kontroli zawierającej AAHS komplikuje interpretację wyników skuteczności i bezpieczeństwa w testach. Chociaż nie ma dowodów ani powodów, by sądzić, że adiuwant AAHS mógłby samodzielnie wywoływać skuteczność bez udziału wirusa HPV (VLP) obecnego w zatwierdzonej szczepionce, AAHS wydaje się mieć profil ryzyka. ⁵ Na przykład w badaniu fazy 2, w którym przetestowano wiele dawek potencjalnych preparatów Gardasil (V501-007), producent uwzględnił dwa ramiona dawek z adiuwantem zawierające aktywny AAHS, „dla odpowiednich porównań bezpieczeństwa”. ⁶ Obawy dotyczące profilu bezpieczeństwa AAHS kontroli i wpływu na interpretację wyników podkreśla również fakt, że FDA poleciła Merck przeprowadzenie 6-miesięcznego badania bezpieczeństwa porównującego 3 dawki Gardasilu z placebo niezawierającym glinu , zgodnie z prezentacją firmy dla japońskich organów regulacyjnych. ⁷ W momencie zatwierdzenia szczepionki Gardasil w Stanach Zjednoczonych w 2006 r. Próba V501-018 była jedynym badaniem porównującym Gardasil z nieglinowanym placebo, ⁸ a oficer medyczny FDA określił kontrolę stosowaną w tym badaniu jako „prawdziwe placebo”, ⁹ w przeciwieństwie do kontroli stosowanej w innych testach.

Jednak publikacje badawcze FUTURE II i FUTURE III nie omawiają wpływu kontroli zawierającej AAHS na wpływ na interpretację wyników.

Uważamy, że pominięcie w artykułach czasopisma jakiejkolwiek motywacji do wyboru kontroli zawierającej AAHS jest niekompletną formą zgłaszania (ważnych szczegółów metodologicznych) i że należy zgłosić motywację. Uważamy również, że użycie terminu „placebo” do opisania aktywnego komparatora, takiego jak AAHS, nieprawidłowo opisuje preparat otrzymany przez ramię kontrolne i stanowi ważny błąd, który wymaga korekty. Gdyby uczestnikom badania powiedziano, że mogą otrzymać „placebo” (powszechnie określane jako odnoszące się do „nieaktywnej” substancji) ^10-11 lub „obojętny” ⁴), nie będąc informowanym o wszystkich obojętnych treściach wtrysku ramienia kontrolnego, rodzi to również pytania etyczne dotyczące postępowania proceduralnego.

Zakres naszej restauracji

Po udokumentowaniu, że te braki zgłaszania nie były ograniczone do pojedynczego badania, ale dotyczyły co najmniej dwóch badań fazy 3 w programie rozwoju badań Gardasil, postanowiliśmy systematycznie korygować zapis dla wszystkich badań Gardasil i Gardasil 9 z samodzielne aluminiowe ramiona sterujące. Możemy zatem odkryć dalsze dowody, które wymagają przywrócenia z tego samego powodu, i uwzględnimy to jako część naszej pracy.

Nasze źródła

Nasza populacja potencjalnie kwalifikujących się badań do odtworzenia jest zdefiniowana jako wszystkie badania kliniczne, dla których uzyskaliśmy raporty z badań klinicznych (CSR). Obecnie populacja ta jest ograniczona do danych otrzymanych od Europejskiej Agencji Leków (EMA) w odpowiedzi na wniosek jednego z członków zespołu (TJ) dotyczący wszystkich zaleceń dla poszczególnych krajów dotyczących Gardasil i Gardasil 9, złożony w maju 2014 r. CSR procesu zaopatrzenia zostały wcześniej opisane w badaniu ¹² oraz w artykule analitycznym ¹³, Wszystkie badania, w przypadku których do 9 listopada 1 r. Uzyskano badania CSR szczepionki Gardasil i Gardasil 2018, mogą zostać włączone do tej odbudowy.

Po wydaniu orzeczenia w kanadyjskim sądzie federalnym w 2018 r. Oczekujemy, że będziemy mieć dostęp do wszystkich zaleceń dla poszczególnych krajów dotyczących Gardasil i Gardasil 9 i możemy korzystać z tych danych z Health Canada zamiast - lub dodatkowo - z tego, co otrzymaliśmy od EMA, w zależności od jakie dane są odbierane.

Nasze udziały obejmują protokół testu, główną treść CSR oraz formularz świadomej zgody wykorzystywany podczas rekrutacji uczestników. Prowadzimy również korespondencję z organami regulacyjnymi i producentami, w których omawiany jest ten temat.

Pytania, na które nasza restauracja chce odpowiedzieć

1. Czy logika stosowania preparatu ramienia kontrolnego zawierającego adiuwant zawierający aluminium znany jako AAHS został udokumentowany? Jeśli tak, co to było?
2. Co zawierał preparat ramienia kontrolnego?
3. Jak opisano sformułowanie ramienia kontrolnego za pomocą publikacji testowych, wpisów do rejestru, zaleceń dla poszczególnych krajów i formularzy świadomej zgody?
4. Jakie są konsekwencje tego wyboru dla uczestników i jak może to wpłynąć na interpretację wyników badania?

Referencje

1. Grupa analityczna FUTURE II. Czterowartościowa szczepionka przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego w celu zapobiegania zmianom szyjki macicy o wysokim stopniu złośliwości. N Engl J Med. 2007 10 maja; 356 (19): 1915–27.
2. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, i in. Bezpieczeństwo, immunogenność i skuteczność czterowartościowego wirusa brodawczaka ludzkiego (typy 6, 11, 16, 18) u kobiet w wieku 24–45 lat: randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą. Lancet. 2009 czerwca 6 r .; 373 (9679): 1949–57.
3. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Przywracanie niewidzialnych i porzuconych prób: wezwanie do opublikowania wyników. BMJ. 2013 czerwca 13 r .; 346: f2865.
4. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, i in. Zastosowanie placebo w badaniach szczepionek: zalecenia panelu ekspertów WHO. Szczepionka. 2014 sierpnia 20 r .; 32 (37): 4708–12.
5. Petrovsky N. Bezpieczeństwo porównawcze adiuwantów szczepionkowych: podsumowanie aktualnych dowodów i przyszłych potrzeb. Drug Saf. Lis 2015; 38 (11): 1059–74.
6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR i in. Profilaktyczny czterowalentny wirus brodawczaka ludzkiego (typy 6, 11, 16 i 18) przypominający wirus L1 szczepionka przeciw cząsteczkom u młodych kobiet: randomizowane wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie skuteczności fazy II. Lancet Oncol. 2005 maja; 6 (5): 271–8.
7. MSD. 2.5 臨床 に 関 す る 概括 評 価 [2.5 Podsumowanie kliniczne] [Internet]. [cytowany 2018 listopada 29]. Dostępne od: http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G...
8. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, i in. Bezpieczeństwo i trwała immunogenność czterowartościowego wirusa brodawczaka ludzkiego typu 6, 11, 16, 18 przypominającego wirusa L1 cząsteczki szczepionki w okresie preadolescencji i młodzieży: randomizowane badanie kontrolowane. Pediatr Infect Dis J. 2007 Mar; 26 (3): 201–9.
9. Miller N. Clinical Review of Biologics License Application for Human Papillomavirus 6, 11, 16, 18 L1 Virus Like Particle Vaccine (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), wyprodukowany przez Merck, Inc [Internet]. 2006 [cytowano 2018 listopada 29]. Dostępne od: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https://www.fda.gov/do...
10. Merck. Często zadawane pytania [Internet]. [cytowano 2017 sierpnia 24 r.]. Dostępne od: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. National Library of Medicine. Słownik wspólnych warunków witryny [Internet]. ClinicalTrials.gov. 2018 [cytowano 2018 listopada 29]. Dostępne od: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Indeks programów badań klinicznych w branży szczepionki przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) oraz badań niefinansowanych przez przemysł: niezbędna podstawa do uwzględnienia błędu systematycznego zgłaszania w systematycznym przeglądzie. Syst Rev. 2018 18 stycznia; 7 (1): 8.
13. Jørgensen L, Doshi P, Gøtzsche P, Jefferson T. Wyzwania związane z niezależną oceną potencjalnych uszkodzeń szczepionek przeciwko HPV. BMJ. 2018 września 24 r .; 362: k3694.

źródło: www.bmj.com