Projekt InformaMedici: Ten artykuł powstał z myślą o tym, aby być narzędziem dla obywateli, zdolnym do informowania i aktualizowania swojego lekarza na temat najnowszych wiadomości i / lub publikacji. Jeśli rozkazy lekarzy i towarzystw naukowych nie spełnią tego zadania, ludzie się nim zajmą.

Pobierz dokument PDF i poinformuj swojego lekarza

Int J Environ Res Zdrowie publiczne. 2019 listopada 7; 16 (22).

Wpływ na szczepienia kobiet w ciąży i poważne zdarzenia niepożądane u potomstwa

Alberto Donzelli - Komitet Wykonawczy Fundacji „Alineare Sanità e Salute”, 20122 Mediolan, Włochy

Abstrakcyjny

Kobiety w ciąży są coraz częściej uważane za grupę priorytetową do szczepienia przeciwko grypie, ale dowody na to odnoszą się głównie do badań obserwacyjnych, z zastrzeżeniem „zdrowego uprzedzenia szczepień”. Metody wykorzystujące oceny skłonności, czasami stosowane, zmniejszają, ale nie mogą wyeliminować pozostałych czynników zakłócających.
Metaanalizy badań obserwacyjnych pokazują względne ryzyko znacznie przekraczające progi, które potwierdzałyby skuteczność powszechnego szczepienia dla kobiet w ciąży bez potrzeby randomizowanych badań kontrolowanych (RCT). Krytyczne artykuły wykazały, że w czterech badaniach RCT, w których badano skutki tego szczepienia, zaobserwowano tendencję do wyższej śmiertelności u potomstwa. Znaczny nadmiar w większym RCT
przypuszczalne / poważne infekcje u noworodków, a także całkowite poważne zdarzenia niepożądane.
Wiele szeroko rozpowszechnionych wyników obserwacji (dotyczących hormonalnej terapii zastępczej w okresie menopauzy, suplementów witaminy D, kwasów tłuszczowych omega-3 itp.) Zostało odrzuconych przez RCT. Dlatego, o ile wiemy, międzynarodowa presja na uznanie tego szczepienia za „standard opieki” nie jest uzasadniona. Ponadto istnieje ryzyko wykluczenia kolejnych niezależnych RCT z „powodów etycznych”, takich jak „nie pozbawianie kobiet w ciąży z grupy
kontrolować korzyści ze szczepień przeciw grypie ”. Zamiast tego, przed promowaniem krajowych kampanii na rzecz powszechnego szczepienia kobiet w ciąży, konieczne jest wdrożenie dalszych dużych, niezależnych i uspokajających RCT, mających również odwagę zakwestionować obecny paradygmat.
Do tego czasu szczepienia przeciw grypie powinny być oferowane kobietom w ciąży tylko po dostarczeniu odpowiednich informacji dotyczących niepewności co do jego bezpieczeństwa, aby umożliwić dokonywanie naprawdę świadomych wyborów, a w każdym razie promować inne zachowania ochronne.

Słowa kluczowe szczepienia przeciw grypie, kobiety w ciąży, zdrowe uprzedzenia zaszczepione, próby w świecie rzeczywistym vs próby randomizowane, śmierć potomstwa, zwiększone poważne zdarzenia niepożądane, świadoma zgoda

Konflikt interesów: autor oświadcza, że ​​nie ma konfliktu interesów.

finansować: badanie to nie otrzymało zewnętrznego finansowania

1. Wprowadzenie

WHO uważa kobiety w ciąży za grupę priorytetową do szczepień przeciw grypie1 i trwają globalne naciski, aby uczynić takie szczepienia powszechnymi. Jednak przegląd Cochrane dotyczący szczepień przeciwko grypie u zdrowych dorosłych2 obniżył jego skuteczność, podkreślając, że „NNV (liczba kobiet w ciąży, które należy zaszczepić, aby uniknąć jednej grypy) wynosiła 55 dla matek i 56 dla noworodków ”. Przegląd był kontynuowany:

„Ochronny efekt szczepień dla matek i noworodków był bardzo skromny ... bardziej skromny niż obserwowany w innych populacjach uwzględnionych w tym przeglądzie ... nie jesteśmy pewni ochrony oferowanej kobietom w ciąży przed ILI (grypa jak choroba) i przeciwko grypie z inaktywowanej szczepionki przeciw grypie, a przynajmniej ta ochrona była bardzo ograniczona ”.

Pierwszym warunkiem powszechnej kampanii szczepień powinna być niekwestionowana skuteczność procedury. W świetle wniosków Cochrane opartych na dowodach, oświadczenie WHO, że kobiety w ciąży powinny być „grupą priorytetową do szczepienia przeciw grypie” (oświadczenie pojawiło się w 20121 r.XNUMX, przed publikacją trzech największych badań RCT na ten temat), choć wciąż nadchodzi z wiarygodnego źródła nie jest odpowiednio poparty dowodami.

Praktyczna skuteczność szczepionki różni się w zależności od korespondencji z krążącymi szczepami. Jednak NNV wśród kobiet w ciąży w przeglądzie Cochrane nie różni się zbytnio od liczby obliczonej dla zdrowych dorosłych, która podsumowuje wszystkie dostępne dowody, w tym 52 badania kliniczne na ponad 80.000 40 osób, przeprowadzone w poszczególnych sezonach grypowych, w obu Amerykach i Europa, ponad XNUMX lat. Jednak nie można również przewidzieć skuteczności szczepionki w konkretnym roku, tak że uniwersalne szczepienie kobiet w ciąży zawsze będzie miało ten sam uniwersalny mianownik, niezależnie od korespondencji z danym szczepem, co można zweryfikować tylko a posteriori.

Drugim warunkiem powszechnego szczepienia powinno być jego udowodnione bezpieczeństwo. Dowody na skuteczność i bezpieczeństwo szczepień przeciwko grypie u kobiet w ciąży nadal opierają się głównie na badaniach obserwacyjnych.

2. Cele, materiały i metody

Celem tego artykułu perspektywicznego jest przedstawienie innego punktu widzenia na temat szczepień przeciw grypie kobiet w ciąży. Przedstawiono zarówno oryginalne dane, jak i osobiste opinie, analizując także nowe dowody obserwacyjne, formułując możliwe alternatywne wyjaśnienia niektórych korzystnych wyników u potomstwa szczepionych kobiet w ciąży oraz określając ilościowo ograniczone korzyści u ich potomstwa zgłoszone w ostatnich metaanalizach badań obserwacyjnych ( z dodatkiem maksymalnie dwóch RCT). Artykuł dodaje kilka nowych dowodów z dostępnych obecnie badań RCT, budząc nowe wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa szczepień przeciw grypie w ciąży. Najważniejsze analizowane artykuły podsumowano w tabeli 1.

Wreszcie, perspektywa ta proponuje pewne spójne implikacje w zakresie polityk zdrowotnych.

3. Wyniki i ich dyskusja

3.1. Badania obserwacyjne i uprzedzenia dotyczące zdrowych szczepionych

Plan badań obserwacyjnych podlega, między innymi, tak zwanemu „uprzedzeniu zdrowego przywiązania”: osoby, które stosują terapie profilaktyczne, są jednocześnie bardziej skłonne do zdrowszego stylu życia niż pacjenci, którzy ich nie przestrzegają. do takich strategii zapobiegawczych^3,4, Zdrowy styl życia obejmuje dietę, ćwiczenia, mniejsze spożycie alkoholu, mniej ryzykowne zachowania oraz poszukiwanie lepszej opieki zdrowotnej. Cechy te - trudne do odzyskania w administracyjnych bazach danych - są związane z wynikami zachorowalności i śmiertelności w badaniach obserwacyjnych.

Podobnie w dziedzinie szczepień występuje „zdrowe uprzedzenie zaszczepionych”, które prowadzi do przeszacowania skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki^5,6, Szczepienia przeciw grypie u osób starszych już dawały wyraźny przykład tego rodzaju uprzedzeń7. Systematyczne badania tego uprzedzenia i jego przeciwieństwa, „nieporozumień wynikających ze wskazań”⁸ wykazali, że korekty statystyczne mogą wystarczająco skorygować błędne nastawienie wskazań, podczas gdy nie są w stanie odpowiednio zrekompensować zdrowego uprzedzenia zaszczepionego.

Ta tendencja może być ważna u kobiet w ciąży: kobiety z większą samodyscypliną i lepiej wykształcone mają na ogół zdrowsze zachowania i bardziej przestrzegają zaleceń lekarzy, położników i organów ds. Zdrowia⁹co znacznie zwiększa prawdopodobieństwo ich zaszczepienia⁹; w przeciwieństwie do kobiet w niekorzystnej sytuacji z punktu widzenia społeczno-ekonomicznego i kulturowego^10,11, Inne rodzaje stronniczości w badaniach obserwacyjnych podkreślono w 2016 r¹², a ich korekta usunęła znaczenie statystyczne z dalszych rzekomych korzyści.
Poprzednie publikacje ilustrowały to uprzedzenie, pokazując różnice strukturalne między kohortami kobiet w ciąży, które przylegają lub nie są szczepione przeciw grypie^5,6, Badanie przeprowadzone przez CDC¹³ wykazało, że kobiety nieszczepione były w pewnym stopniu mniej dotknięte „chorobami wysokiego ryzyka”, co spowodowało nieco mniejszą szansę na szczepienie: 46,3% w porównaniu z 54% (absolutna różnica w punktach 7,7 , XNUMX%); cecha ta została jednak całkowicie przytłoczona przez fakt, że nieszczepieni mieli poważne wady pod względem poziomu edukacji i poziomu społeczno-gospodarczego¹³.

To nie jest odosobniony przypadek. Badania europejskie potwierdziły istotne różnice strukturalne między grupami kobiet ciężarnych zaszczepionych i nieszczepionych. Perspektywiczne badanie kohorty francuskiej¹⁴ stwierdzono, że kohorty nieszczepionych matek miały kilka wad. Determinanty związane z brakiem szczepień w wieloczynnikowej regresji logistycznej obejmowały pochodzenie geograficzne: pochodzenie Afryki Subsaharyjskiej miało aOR (skorygowany iloraz szans) 5,4 (95% CI 2,3, 12,7-XNUMX), północnoafrykańskie pochodzenie aOR
2,5 (1,3-4-7), a azjatyckie pochodzenie aOR 2,1 (1,7-2,6), w porównaniu do kobiet pochodzenia francuskiego i europejskiego. Ponadto, w porównaniu z menedżerami i osobami wykonującymi zawody intelektualne, kategorie chłopów, rzemieślników i kupców miały aOR 2,3 (2,0-2,6), a zawody pośrednie aOR 1,3 (1,0) , 1,6-2,5), pracownice i pracownicy fizyczni aOR 1,4 (4,4-XNUMX).

Prawdopodobieństwo nieotrzymania szczepionki przeciwko grypie pandemicznej było niższe wśród kobiet, które rzuciły palenie przed lub we wczesnym okresie ciąży, z aOR wynoszącym 0,6 (0,4-0,8) w porównaniu z osobami niepalącymi, podczas gdy obecni palacze mieli aOR 1,2 (0,8-1,8).
Jest całkiem prawdopodobne, że najgorsze warunki społeczno-ekonomiczne i behawioralne nieszczepionych kobiet wyjaśniają najgorsze wyniki u ich dzieci, bez konieczności kwestionowania pominiętego szczepienia. Posiadanie co najmniej jednego powiązanego stanu chorobowego działało w przeciwnym kierunku, ale w mniejszym stopniu i bez osiągnięcia istotności statystycznej: aOR 1,2 (0,9–1,5)¹⁴.

Nawet znacząca historia położnicza zwykle zwiększała skłonność kobiet w ciąży do szczepień przeciw grypie, ale różnica nie osiągnęła znaczenia statystycznego. Niektóre z wyżej wymienionych cech nie są mierzone w farmakologicznych bazach danych lub są trudne do uzyskania nawet poprzez zastosowanie ważenia z oceną skłonności, ponieważ niemożliwe jest włączenie do oceny skłonności niezmierzonych lub nieznanych czynników zakłócających¹⁵, Przestrzeganie szczepień może również wiązać się z większym zaufaniem do proponowanej interwencji, co z kolei może prowadzić do lepszych wyników⁶do pewnego stopnia.
Ponadto oceny skłonności i ich wiarygodność ściśle zależą od sposobu ich budowy, dlatego autorzy powinni zawsze przekazywać niezależnym audytorom szczegółowe informacje na temat zastosowanych metod, aby proces mógł być replikowany, a w każdym razie możliwość, że na wyniki wpływają pozostałe czynniki zakłócające.

Systematyczny przegląd wyników bezpieczeństwa związanych ze szczepieniem przeciw grypie w ciąży¹⁶ nie obejmowało randomizowanych badań kontrolowanych (RCT), chociaż wspomniano o jednym z nich. Następnie przeprowadzono inne przeglądy systematyczne i przedstawiliśmy wyniki dwóch najnowszych.

Systematyczny przegląd bezpieczeństwa inaktywowanej szczepionki przeciw grypie w ciąży w odniesieniu do wyników po urodzeniu¹⁷ obejmowało 39 badań obserwacyjnych (25 retrospektywnych i 9 prospektywnych badań kohortowych, trzy badania kliniczno-kontrolne i 2 badania przekrojowe) i jedno RCT¹⁸, AOR dotyczyły: przedwczesnego porodu (PTB) 0,87 (0,78-0,96), niskiej masy urodzeniowej (LBW) 0,82 (0,76-0,89), nieprawidłowości
wrodzony 1,03 (0,99-1,07), mały według wieku ciążowego (EMS) 0,99 (0,94-1,04), porody martwe 0,84 (0,65-1,08).

Najnowszy przegląd systematyczny¹⁹ przeprowadził metaanalizę bayesowską, dokonując przeglądu jak największej liczby artykułów o rozsądnej jakości. Nie stwierdzono istotnego spadku żadnego z następujących niekorzystnych wyników porodu: PTB (OR 0,945, 95% przedziały wiarygodności (CrI) 0,736-1,345, P = 73,3%), LBW (OR 0,928, 95% CrI 0,432- 2,112, p = 76,6%), EMS (OR 0,971, CrI 95% 0,249-4,217, P = 63,3%), wrodzone wady rozwojowe (OR 1,026, CrI 95% 0,687-1,600, P = 38,0%) , śmierć płodu (OR 0,942, 95% CrI, 0,560-1,954, P = 61,6%).
Wniosek jest następujący: „Wyniki wskazują na zerowy związek między szczepieniem przeciw grypie u matki a niekorzystnymi wynikami porodu”.

Po korektach dotyczących sezonu w momencie szczepienia i poziomu dochodu kraju, ogólne szacunki obejmujące jedynie badania kohortowe wykazały znaczną redukcję ograniczoną jedynie do zgonów płodów; jest to jednak domniemane przyznanie, że liczba zgonów płodu była wyższa w dwóch rozpatrywanych RCT^18,20tak jak było w rzeczywistości.

Magazyn Lancet poinformował niedawno o interesującej debacie na temat tego, dlaczego badania „w prawdziwym świecie” nie mogą zastąpić RCT w celu ustalenia skuteczności.²¹, RCT może nie być konieczny do stwierdzenia związku przyczynowego w rzadkich sytuacjach, w których „jest mało prawdopodobne, aby czynnik zakłócający uwzględnił ekstremalne względne ryzyko, takie jak ryzyko mniejsze niż 0,25 lub więcej niż 4”²¹, Zamiast tego „skojarzenia z zagrożeniami względnymi w zakresie od 0,5 do 2 to te najczęściej zgłaszane w analizie rzeczywistych danych oraz te najbardziej podatne na nierozpoznane czynniki zakłócające” 21. W takich sytuacjach RCT są „niezastąpione”. Wniosek jest następujący: „W przypadku braku randomizacji analizy większości danych obserwacyjnych z„ realnego świata ”, niezależnie od ich zaawansowania, mogą jedynie generować założenia”²¹, Trzy litery
Recenzenci Cochrane zgłosili nawet surowsze kryteria: „Inne badania sugerowały różne progi, przy RR równym 10 lub wyższym, lub 5 lub wyższym (lub RR mniejszym niż 0,2) w celu uniknięcia RCT” 22. Każdy z tych progów z pewnością złożyłby wniosek o inne RCT w obliczu wyników systematycznych przeglądów badań obserwacyjnych, takich jak dwa wspomniane powyżej 17, 19, kiedy dwa RCT zostały wykluczone z ostatniego.

Niedawno opublikowane retrospektywne badanie kohortowe23 nie wykazało związku między kobietami z 2009 r., Które otrzymały szczepionkę przeciwko pandemii H1N1 podczas ciąży, a większością wskaźników zdrowia dzieci w wieku 5 lat. W badaniu cytowano również cztery komentarze RCT skomentowane później, ale unikano wymieniania niektórych artykułów^5,6,24 którzy zakwestionowali uspokajające wnioski autorów wspomnianych wyżej RCT, nie poparte własnymi danymi. Pominięto to pomimo jednego z głównych autorów²³ niedawno opublikował komentarz²⁵ na te krytyki, otrzymując pismo z szybką odpowiedzią²⁴, Artykuł wstępny z retrospektywnego opracowania²³ podsumowuje: „Szczepienie kobiet w ciąży ratuje życie”²⁶, ale RCT opowiadają inną historię (Tabela 1).

Tabela 1 - Główne artykuły przejrzane i omówione w tej perspektywie

3.2. RCT: kilka nowych testów
Metaanaliza badań obserwacyjnych (np. 17) pokazuje względne ryzyko znacznie przekraczające progi, które mogłyby podnieść skuteczność tego szczepienia nawet bez konieczności RCT^21,22.

Jednak obecnie dostępne są cztery RCT. Po pierwszym małym RCT w Bangladeszu27 Fundacja Billa i Melindy Gatesów dofinansowała trzy duże RCT³⁰ oślepiony, częściowo w celu przezwyciężenia problemów związanych z ważnością testów obserwacyjnych. Jeden z nich, Matflu¹⁸, został wdrożony w kraju o średnim dochodzie. Recenzenci Cochrane uważają to za „niskie ryzyko stronniczości”², z pewną liczbą osobników, którzy zostaną zaszczepieni (NNV) 55, aby uniknąć grypy u matek. Pozostałe dwa RCT dotyczyły krajów o niskich dochodach^20,28, gdzie oczekiwane korzyści były większe.

Obok RCT kontrolowanego placebo leku Matflu¹⁸, uwzględnione w przeglądzie Cochrane2, można również rozważyć Nepalski RCT²⁰ kontrolowany placebo, gdzie NNV (nieokreślony) wydaje się wynosić około 20; oraz pozostałe dwa RCT z aktywną kontrolą: mały RCT w Bangladeszu²⁷, z NNV 17 (grupa kontrolna z 23-walentną szczepionką przeciw pneumokokom) i znacznie większym RCT w Mali²⁸, z NNV 99 (grupa kontrolna z czterowalentną szczepionką przeciw meningokokom).

Ogólna NNV nie jest daleko od szacunków Cochrane, blisko NNV dla zdrowych dorosłych², W kontrolowanych placebo badaniach RCT najlepsze testy wykazały „bardzo skromną” skuteczność szczepień na poziomie populacji² oraz nadmiar miejscowych niepożądanych zdarzeń u matki^5,24, Ponadto śmiertelność potomstwa była zwykle wyższa wśród kobiet szczepionych przeciw grypie niż w grupach kontrolnych. Ogólne poważne zdarzenia niepożądane (SAE) były zwykle liczniejsze, jak pokazano na infografice²⁴, W większym RCT nadmiar SAE wśród noworodków był statystycznie istotny, zgodnie z moimi osobistymi obliczeniami: liczba żywych urodzeń na grupę szczepionek wynosiła 2064 dla szczepionych kobiet, 2041 w grupie z aktywną kontrolą; całkowite SAE wyniosły odpowiednio 225 (10,90%) i 175 (8,57%)₂₈ Stół S7. Zatem RR wynosił 1,27; 95% CI 1,05–1,53; NNH 42,98 (liczba osób, które muszą zostać poddane leczeniu, aby uzyskać uszkodzenie). Analiza wrażliwości może wykluczyć poważne wrodzone wady rozwojowe, 6 (grupa grypy) i 4 (grupa kontrolna), niezwiązane ze szczepieniami otrzymanymi w 28 tygodniu ciąży z liczby SAE. Analiza ponownie pokazuje znaczny nadmiar SAE w grupie grypy: RR 1.27; 95% CI 1,05–1,53; NNH 44,80.

Streszczenie: „Domniemane zakażenia noworodków występowały częściej u niemowląt w grupie z inaktywowaną szczepionką przeciw grypie trójwartościowej niż w grupie z czterowalentną szczepionką przeciw meningokokom (n = 60 vs n = 37; p = 0.02)” 28, bez jednak wyraźnie sprecyzuj, że:

• te domniemane infekcje noworodków były SAE, a nie infekcje ogólne
• Całkowite SAE (w tym zgony noworodków: 52 vs. 37 w grupie kontrolnej) były również znacznie wyższe u potomstwa matek szczepionych przeciw grypie
• suma SAE (nie tylko poszczególne kategorie SAE) stanowi standardowy „trudny” wynik.

Międzynarodowa debata na temat możliwych negatywnych skutków szczepienia u kobiet w ciąży doprowadziła do ponownej analizy RCT Matflu²⁹, Autorzy doszli do wniosku: „Nie stwierdziliśmy korzystnego efektu inaktywowanego trójwartościowego szczepienia przeciw grypie w ciąży przeciwko niekorzystnym skutkom dla płodu”. Ale w rzeczywistości skuteczność szczepionki była zwykle gorsza dla każdego wskaźnika: śmierć płodu (skuteczność -21,2% [-150,8, 41,4]), LBW (-11,1% [-42,3 , 12,5]), EMS (-9,9% [-35,6; 11,0]), PTB (-21,3% [-60,5; 8,3]). W analizie ograniczonej do niemowląt od matek narażonych na sezon grypowy trend był równie niekorzystny²⁹.

Mechanizm hipotetycznego uszkodzenia jest niejasny. Możliwe jest, że istnieje stres zapalny związany z tym szczepieniem^31-33 , Stres zapalny grypy jest z pewnością większy, ale stosunek do rozważenia wynosi od 1 grypy do 55 szczepień. Interesujące badanie34 obejmowało 1.791.520 szwedzkich dzieci urodzonych przez długi czas i wykazało, że narażenie płodu na zakażenie matki wiązało się ze zwiększonym długoterminowym ryzykiem choroby neuropsychiatrycznej, nawet w przypadku łagodnych zakażeń układ moczowy matki (ZUM). W dyskusji autorzy mówią: „znaleźliśmy przekonujące dowody na to, że narażenie płodu na zakażenie (lub zapalenie) podczas hospitalizacji matki zwiększało ryzyko dla dziecka… w dzieciństwie lub w wieku dorosłym… więc bez względu na to, czy narażenie było poważną infekcją matki ... czy OIOM w czasie ciąży ... wyniki były solidne nawet po skorygowaniu o nieznany czynnik zakłócający w umiarkowanym stopniu "³⁴, Wobec braku mocnych dowodów na długoterminowe korzyści i bezpieczeństwo, zasada ostrożności powinna sugerować unikanie jakiegokolwiek celowego bodźca zapalnego podczas wrażliwego stanu ciąży, nawet jeśli autorzy³⁴ - pozostając w obecnym paradygmacie - podsumowali proponując profilaktykę pierwotną opartą na szczepionkach lub terapiach przeciwzapalnych.

Wydaje się zatem, że istnieje wyraźna potrzeba dalszych szeroko zakrojonych, pragmatycznych badań RCT prowadzonych przez niezależne instytucje i badaczy, z długim przedłużeniem czasowym³⁵, Poprzedni artykuł sugerował sposób uczciwego przezwyciężenia „problemów etycznych”, rekrutując tylko kobiety, które pozostały niezdecydowane, nawet po otrzymaniu zrównoważonych informacji o zaletach i wadach szczepień podczas ciąży, przy obecnym stanie wiedzy³⁵.

3.3. Ogólne uwagi
Biorąc pod uwagę, że badania obserwacyjne na kobietach w ciąży (zwykle dość młodych i zdrowych) są uzależnione od uprzedzeń zdrowych zaszczepionych, aby promować farmakologiczną interwencję zapobiegawczą, szczególnie w szczególnie wrażliwym okresie ciąży, organy ds. Zdrowia publicznego nie powinny polegać wyłącznie lub przede wszystkim do testów obserwacyjnych^5,6,24, Jest to tym bardziej prawdziwe, jeśli (niewystarczające) dowody bezpieczeństwa z istniejących RCT wykazują tendencję w przeciwnym i alarmującym kierunku.

Przy obecnym stanie wiedzy międzynarodowe poparcie i ogłoszona pilna potrzeba rozważenia szczepień przeciw grypie kobiet w ciąży jako „standard opieki” nie jest wspierana i wyklucza nowe niezależne RCT, które mogłyby wyjaśnić problem, z tematem „rozważania etyka, nie zaprzeczając korzyściom ze szczepień grupie placebo ”. To powszechne podejście odnosi się do tego, co opisują epistemolodzy, tacy jak Kuhn³⁶, kiedy pojawiają się anomalie, które mogą podważyć dominujący paradygmat. W tym momencie większość społeczności naukowej może reagować nietolerancją³⁶, nawet decydując się na zignorowanie faktów, które mogłyby otworzyć kryzys paradygmatu, wykluczając w ten sposób możliwość osiągnięcia bardziej zaawansowanych syntez. Zamiast tego zgadzam się z wnioskiem Poppera³⁷ że postawa naukowa jest postawą krytyczną, która nie tylko (tylko) potwierdza, ale także poszukuje kluczowych kontroli potencjalnie zdolnych do sfałszowania obecnej teorii, gdy anomalie mogą ją podważyć.

Powinniśmy bardzo ostrożnie podchodzić do wyników obserwacji niepotwierdzonych przez odpowiadające RCT. Przykład pochodzi z hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w celu zapobiegania stanom przewlekłym u kobiet w okresie menopauzy. Szacunkowe obliczenia całkowitych uszkodzeń w porównaniu do korzyści na 10.000 971 kobiet / rok związanych z HTZ to: estrogen + uszkodzenie progestagenem 65 w porównaniu do 1329 korzyści; estrogen tylko 82 obrażeń vs XNUMX korzyści^38,39, Inne przykłady to suplementy witaminy D „dla zdrowia”⁴⁰lub suplementy kwasów tłuszczowych omega-3 stosowane w chorobach układu krążenia⁴¹.

4. Wnioski

Dostępne obecnie RCT podnoszą sygnały bezpieczeństwa dotyczące możliwych zdarzeń, które zagrażają życiu potomstwa matek zaszczepionych przeciwko grypie podczas ciąży. Przed promowaniem powszechnego zaszczepienia w ciąży, potrzebne są dalsze szeroko zakrojone, niezależne i uspokajające RCT, unikając utrudniania ich w imię „powodów etycznych” bez odpowiedniego uzasadnienia. Zmienne bezpieczeństwa podlegające ocenie to wszystkie zdarzenia niepożądane, o które należy zwrócić uwagę, ze szczególnym uwzględnieniem SAE, w dłuższym okresie czasu i po wielu latach monitorowania po przerwaniu podwójnej ślepej próby, w celu wykrycia nawet subtelnych pojawiających się różnic w dowolnym kierunku w długim okresie.

W międzyczasie szczepienia mogą być oferowane kobietom w ciąży, ale w sposób zrównoważony informując je o istniejących niepewnościach (a także o tym, że większość zespołów grypy nie jest wywoływana przez wirusa grypy i nie można im zapobiegać za pomocą szczepień), aby umożliwić naprawdę świadomy wybór i zgoda. Twierdzenia, że ​​potomstwo nieszczepionych matek może ponieść poważne konsekwencje, należy unikać lub wyważyć, ponieważ obecne badania RCT pokazują, że może być wręcz odwrotnie. Ponadto należy promować inne uprzednio szczegółowe zachowania ochronne⁵.

bibliografia

• 1. Światowa Organizacja Zdrowia. Szczepionki przeciw grypie. Dokument przedstawiający stanowisko WHO. Geneve: Wkly Epidemiol. Rec. 2012, 87, 461–476. PMID: 23210147
• 2. Demicheli, V.; Jefferson, T .; Ferroni, E.; Nity, A.; Di Pietrantonj, C. Szczepionki do zapobiegania grypie u zdrowych osób dorosłych. Cochrane Database Syst. Rev. 2018, CD001269. [PMID: 29388196]
• 3. Simpson, SH; Eurich, DT; Majumdar, SR; Padwal, RS; Tsuyuki, RT; Varney, J. Metaanaliza związku między przestrzeganiem terapii lekowej a śmiertelnością. BMJ 2006, 333, 15. [PMID: 16790458]
• 4. Dormuth, CR; Patrick, AR; Shrank, WH; Wright, JM; Glynn, RJ; Sutherland, J.; Brookhart, Massachusetts Przestrzeganie i ryzyko wypadków: Przestroga. Circulation 2009, 119, 2051–2057. [PMID: 19349320]
• 5. Szczepienia przeciwko grypie dla kobiet w ciąży Donzelli, A. Potrzebne są lepsze dowody. Int. J. Environ. Res. Public Health 2018, 15, 2034; DOI: 10.3390 / ijerph15092034. [PMID: 30231471]
• 6. Donzelli, A. Szczepienia przeciwko grypie dla wszystkich kobiet w ciąży? Jak dotąd mniej stronnicze dowody tego nie potwierdzają. Human Vaccines & Immunother. 2019, doi: 10.1080 / 21645515.2019.1568161. [PMID: 30632885]
• 7. Jackson, LA; Jackson, ML; Nelson, JC; Neuzil, KM; Weiss, NS Dowody stronniczości w szacunkach skuteczności szczepionki przeciw grypie u osób starszych. Int. J. Epidemiol. 2006; 35: 337-44. [PMID: 16368725]
• 8. Remschmidt, C.; Wichmann, O .; Harder, T. Częstotliwość i wpływ wprowadzenia w błąd przez wskazanie i uprzedzenia dotyczące zdrowych szczepionek w badaniach obserwacyjnych oceniających skuteczność szczepionki przeciw grypie: A. przegląd systematyczny. BMC Infect. Dis. 2015, 15, 429. [PMID: 26474974]
• 9. Grupa Robocza Ekspertów ds. Położnictwa i Szczepień; Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom Komitet Doradczy ds. Szczepień, Stany Zjednoczone; American College of Położnicy i ginekolodzy. Opinia komitetu nr 608: Szczepienia przeciw grypie w czasie ciąży. Obstet. Gynecol. 2014, 124, 648–651. [PMID: 25162283]
• 10. Laenen, J.; Roelants, M .; Devlieger, R .; Zakres szczepień Vandermeulen, C. Grypy i krztuśca u kobiet w ciąży. Vaccines 2015, 33, 2125–2131. [CrossRef] [PMID: 25796339]
• 11. Lindquist, A.; Kurinczuk, JJ; Redshaw, M .; Knight, M. Doświadczenia, wykorzystanie i wyniki opieki położniczej w Anglii wśród kobiet z różnych grup społeczno-ekonomicznych: Ustalenia z Krajowego badania macierzyńskiego z 2010 r. BJOG 2015, 122, 1610–1617. [PMID: 25227878]
• 12. Vazquez-Benitez, G .; Kharbanda, EO; Naleway, AL; Lipkind, H.; Sukumaran, L.; McCarthy, NL; Omer, SB; Qian, L.; Xu, S.; Jackson, ML; i in. Ryzyko porodu przedwcześnie urodzonego lub w małym wieku ciążowym po szczepieniu przeciw grypie podczas ciąży: zastrzeżenia przy przeprowadzaniu retrospektywnych badań obserwacyjnych. Am. J. Epidemiol. 2016; 184: 176-186. [PMID: 27449414]
• 13. Kahn, KE; Czarny, CL; Ding, H.; Williams, WW; Lu, PJ; Fiebelkorn, AP; Havers, F.; D'Angelo, DV; Ball, S. Fink, RV; i in. Zakres szczepień przeciwko grypie i Tdap wśród kobiet w ciąży - Stany Zjednoczone, kwiecień 2018 r. MMWR Morb. Śmiertelny. Wkly Rep.2018, 67, 1055–1059. [PMID: 30260946]
• 14. Freund, R.; Le Ray, C; Charlier, C.; Avenell, C.; Truster, V .; Tréluyer, JM.; Skalli, D.; Ville, Y .; Goffinet, F.; Launay, O .; Grupa analityczna Inserm COFLUPREG. Determinanty braku szczepienia przeciwko pandemii grypy H2009N1 1 u kobiet w ciąży: prospektywne badanie kohortowe. PLoS ONE 2011, 6, e20900. [PMID: 21695074]
• 15. mgr Brookhart; Wyss, R .; Layton, JB; Stürmer, T. Metody oceny skłonności do zakłócania kontroli w badaniach nie eksperymentalnych. Circ Cardiovasc Qual Outcome 2013, 6, 604–611. [PMID: 24021692]
• 16. McMillan, M .; Porritt, K.; Kralik, D.; Koszty, L.; Marshall, H. Szczepienia przeciw grypie w czasie ciąży: przegląd systematyczny śmierci płodu, spontanicznej aborcji i wyników bezpieczeństwa wrodzonych wad rozwojowych. Vaccines 2015, 33, 2108–2117. [PMID: 25758932]
• 17. Giles, ML; Krishnaswamy, S.; Macartney, K.; Cheng, A. Bezpieczeństwo inaktywowanych szczepionek przeciw grypie w ciąży
  dla wyników porodu: przegląd systematyczny. Hum Vaccin Immunother 2018, 15, 687–699. [PMID: 30380986]
• 18. Madhi, SA; Cutland, CL; Kuwanda, L.; Weinberg, A.; Hugo, A.; Jones, S.; Adrian, PV; van Niekerk, N.; Treurnicht, F.; Ortiz, JR; i in. Szczepienia przeciw grypie kobiet w ciąży i ochrona ich dzieci. N Engl J Med 2014, 371, 918–931. [PMID: 2549428]
• 19. Jeong, S.; Jang, EJ; Jo, IJ; Jang, S. Wpływ szczepień przeciw grypie u matek na niekorzystne wyniki porodu: przegląd systematyczny i metaanaliza Bayesa. PLoS ONE 2019, 14, e0220910. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0220910. [PMID: 31412058]
• 20. Steinhoff, MC; Katz, J.; Englund, JA; Khatry, SK; Shrestha, L.; Kuypers, J.; Stewart, L.; Mullany, LC; Chu, HY; LeClerq, SC; i in. Przez cały rok wpływa na immunizację podczas ciąży w Nepalu: randomizowane badanie kontrolowane placebo w fazie 4. Lancet Infect Dis 2017, 17, 981–989. [PMID: 28522338]
• 21. Gerstein, HC; McMurray, J.; Holman, RR Badania w prawdziwym świecie nie zastępują RCT w ustalaniu skuteczności. Lancet 2019, 393, 210–211. [PMID: 30663582]
• 22. Djulbegovic, B.; Glasziou, P.; Chalmers, I. Znaczenie badań randomizowanych i nierandomizowanych. Lancet 2019, 394, 234–235. [PMID: 31448731]
• 23. Walsh, LK; Donelle, J.; Dodds, L.; Hawken, S.; Wilson, K.; Benchimol, EI; Chakraborty, P.; Guttmann, A.; Kwong, JC; MacDonald, NE; i in. Wyniki zdrowotne małych dzieci urodzonych przez matki, które otrzymały w 2009 r. Szczepionkę przeciwko grypie pandemicznej H1N1 podczas ciąży: retrospektywne badanie kohortowe. BMJ 2019, 366, l41–151. [PMID: 31292120]
• 24. Donzelli, A. List z odpowiedzią na: Fell, DB; Omer, SB; Edwards, KM Wpływ na szczepienie w czasie ciąży: w kierunku zrównoważonej oceny dowodów bezpieczeństwa. Hum Vaccin Immmunother 2019, 1–3. doi.org/10.1080/21645515.2019.1599679. [PMID: 31009301]
• 25. Fell, DB; Omer, SB; Edwards, KM Wpływ na szczepienie w czasie ciąży: w kierunku zrównoważonej oceny dowodów bezpieczeństwa. Hum Vaccin Immmunother 2019, 1–3. doi.org/10.1080/21645515.2019.1599679. [PMID: 31009301]
• 26. Håberg, SE; Wilcox, szczepienie przeciw grypie AJ ​​podczas ciąży. BMJ 2019, 366, l4454. [Embase Identification Number (PUI) L628451203]
• 27. Zaman, K .; Roy, E.; Arifeen, SE; Rahman, M .; Raqib R.; Wilson, E.; Omer, SB; Shahid, NS; Breiman, RF; Steinhoff, MC Skuteczność matczynej immunizacji przeciw grypie u matek i niemowląt. N Engl J Med 2008, 359, 1555–1564. [PMID: 18799552]
• 28. Adegbola, R.; Nesin, M .; Wairagkar, N. Immunogenność i skuteczność immunizacji przeciw grypie podczas ciąży: ostatnie i trwające badania. Amer J Obstetr Gynecol 2012, 207, S28–32. [PMID: 22920055]
• 29. Tapia, MD; Siać, SO; Tamboura, B.; Tégueté, I. Pasetti, MF; Kodio, M .; Onwuchekwa, U .; Tennant, SM; Blackwelder, WC; Coulibaly, F.; i in. Szczepienia matki za pomocą trójwartościowej inaktywowanej szczepionki przeciw grypie w celu zapobiegania grypie u niemowląt w Mali: prospektywne, kontrolowane aktywnie, ślepe na obserwacje, randomizowane badanie fazy 4. Lancet Infect Dis 2016, 16, 1026–1035. [PMID: 2726106]
• 30. Simões, EAF; Nunes, MC; Carosone-Link, P; Madimabe, R.; Ortiz, JR; Neuzil, KM; Klugman, KP; Cutland, CL; Madhi, SA Trójważne szczepienie przeciw grypie, randomizowane badanie kontrolne kobiet w ciąży i niekorzystne wyniki dla płodu. Szczepionki 2019, 37, 5397–5403. [PMID: 31331777]
• 31. Christian, LM; Iams, JD; Porter, K .; Glaser, R. Reakcje zapalne na trójwartościową szczepionkę przeciw grypie u kobiet w ciąży. Vaccines 2011, 29, 8982–8987. [PMID: 21945263]
• 32. Christian, LM; Porter, K .; Karlsson, E.; Schultz-Cherry, S.; Jay, D.; Iams, odpowiedzi cytokiny prozapalnej w surowicy JD na szczepionkę przeciw wirusowi grypy u kobiet w okresie ciąży w porównaniu z ciążą. Am J Reprod Immunol 2013, 70, 45–53. [PMID: 23551710]
• 33. Christian, LM; Porter, K .; Karlsson, E.; Schultz-Cherry, S. Prozapalne odpowiedzi cytokin odpowiadają subiektywnym skutkom ubocznym po szczepieniu przeciw wirusowi grypy. Vaccines 2015, 33, 3360–3366. [PMID: 26027906]
• 34. al-Haddad, BJS; Jacobsson, B.; Chabra, S.; Modzelewska, D.; Olson, EM; Bernier, R.; Enquobahrie, DA; Hagberg, H .; Östling, S.; Rajagopal, L.; i in. Długoterminowe ryzyko choroby neuropsychiatrycznej po narażeniu na zakażenie w macicy. JAMA Psychiatry 2019, 76, 594–602. [PMID: 30840048]
• 35. Donzelli, A.; Schivalocchi, A.; Giudicatti, G. Niespecyficzne skutki szczepień w placówkach o wysokich dochodach: jak rozwiązać ten problem? Hum Vaccin Immunother 2018, 14, 2904–2910. [PMID: 30019990]
• 36. Kuhn, TS Struktura rewolucji naukowych. Chicago University Press, Chicago, USA, 1962.
• 37. Popper, KR Wyszukiwanie nie ma końca. Autobiografia intelektualna (1976). Armando Editore, Rzym, Włochy, 1997.
• 38. Grupa zadaniowa ds. Usług zapobiegawczych USA. Terapia hormonalna do pierwotnego zapobiegania stanom przewlekłym u kobiet po menopauzie. Oświadczenie o rekomendacji. JAMA 2017, 318, 2224–2233. [PMID: 29234814]
• 39. Gartlehner, G .; Patel, SV; Feltner, C.; Weber, RP; Long, R .; Mullican, K .; Boland, E.; Lux, L.; Viswanathan, M. Hormonoterapia do pierwotnego zapobiegania stanom przewlekłym u kobiet po menopauzie. Raport z dowodów i systematyczny przegląd dla amerykańskiej grupy zadaniowej ds. Usług zapobiegawczych JAMA 2017, 318, 2234–2249. [PMID: 29234813]
• 40. Autier, str.; Boniol, M.; Pizot, C; Mullie, P. Stan witaminy D i zły stan zdrowia: przegląd systematyczny. Lancet Diabetes Endocrinol 2014, 2, 76–89. [PMID: 24622671]
• 41. Aung, T.; Halsey, J.; Kromhout, D.; Gerstein, HC; Marchioli, R.; Tavazzi, L.; Geleijnse, JM; Rauch, B; Ness, A; Galan, P; i in. Współpraca próbujących leczenie omega-3. Związki stosowania suplementów kwasów tłuszczowych omega-3 z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych: metaanaliza 10 badań z udziałem 77 917 osób. JAMA Cardiol 2018, 3, 225–234. [PMID: 29387889]

• źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6887964/