Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii: ogólnowłoska porażka

W tym artykule postaramy się rzucić światło na rozległy świat nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, podsumowując podstawowe pojęcia, które go charakteryzują, i próbując przeanalizować oficjalne raporty Włoskiej Agencji Leków (AIFA), aby ukonkretnić to, co zbyt często całkowicie teoretycznie.

Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii odgrywa bardzo ważną rolę w dziedzinie leków, ale nabiera kluczowego znaczenia w przypadku szczepionek, ponieważ są one przeznaczone do podawania zdrowym osobom, często w bardzo młodym wieku. Chociaż z jednej strony zawsze zachęcamy wszystkich naszych zwolenników do kultywowania wątpliwości, do niezależnych dochodzeń i zawsze sprawdzania źródeł, w tym naszych własnych, to jeśli chodzi o nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii w odniesieniu do szczepionek, zbyt często spotykamy się z postawami graniczącymi z łatwowiernością. niemal wiara z własną liturgią, która bezkrytycznie podchodzi do tematu i bez żadnych „ale” ustanawia dobroć praktyki, radykalnie i fideistycznie odrzucając ideę, która, jak wszystkie narkotyki, Nawet szczepionki mogą zaszkodzić zdrowiu.

Rozumiemy kontekst

Aby zacząć rozumieć o czym mówimy, musimy zdefiniować znaczenie dwóch bardzo ważnych terminów: nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii e Działanie niepożądane. Pomożemy sobie w oficjalnych definicjach podanych przez Włoską Agencję Leków (AIFA), Europejskich Rozporządzeniach i Dyrektywach,^(1-2-3) oraz przez Światową Organizację Zdrowia:

• Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii: „...to nauka o działaniach, które odnoszą się do rozpoznawania, oceny, zrozumienia i zapobiegania niekorzystnym skutkom oraz wszelkim innym problemom związanym z narkotykami.”⁽⁴⁾
• Działanie niepożądane: „...szkodliwy i niepożądany skutek wynikający nie tylko z dopuszczonego stosowania produktu leczniczego w normalnych warunkach stosowania, ale także z błędów terapeutycznych i stosowania niezgodnego z dopuszczonymi wskazaniami, w tym z niewłaściwego stosowania i nadużywania leczniczy."⁽⁵⁾

Pojęcie działania niepożądanego należy rozszerzyć tak, aby obejmowało także brak skuteczności terapeutycznej, w szczególności w celu uwypuklenia potencjalnych sygnałów o obniżonej immunogenności w podgrupie osób zaszczepionych (klasyczny przykład osób niereagujących), spadku odporności (często wpadającego w nieskuteczność szczepionki) lub wymianę szczepu (w przypadku Covid19 widzieliśmy to bardzo dobrze), a znaczenie przestrzegania również tego decydującego aspektu zostało bardzo dobrze wyjaśnione w ogólnych wskazówkach dotyczących monitorowania niepowodzenia szczepionek zawartych w „Raporcie roboczym CIOMS/WHO Grupa ds. nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii szczepionek”.⁽⁶⁾
W tej kwestii AIFA wydała okólnik w maju 2021 r⁽⁷⁾ w którym szczegółowo opisał problem zgłaszania braku skuteczności, ponownie podkreślając potrzebę zgłaszania do Krajowej Sieci Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (RNF), nawet jeśli nie stwierdzono podejrzewanego działania niepożądanego w przypadku szczepionek. 

Włoski system nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii opiera się na Krajowej Sieci Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii AIFA (RNF),⁽⁸⁾ co powinno gwarantować gromadzenie, zarządzanie i analizę zgłoszeń dotyczących podejrzewanych działań niepożądanych leków i szczepionek (ADR Adverse Drug Reaction w języku angielskim).
Zgłoszenia wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych muszą dokonać wszyscy pracownicy służby zdrowia (lekarze, farmaceuci, pielęgniarki, asystenci opieki zdrowotnej itp.), ale także obywatele za pośrednictwem platformy internetowej AIFA zwanej VigiFarmaco⁽⁹⁾ i po wypełnieniu skomplikowanego formularza raport jest wysyłany do Menedżera ds. Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii, który, jeśli jest ważny, automatycznie umieszcza go w Krajowej Sieci Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (NFR).

Musimy dokonać innego uszczegółowienia, być może jednego z najważniejszych, a mianowicie podziału nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii Pasywny nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii e Aktywny nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii:

• Pasywny nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii: jest to metoda najczęściej stosowana w biernym nadzorze po wprowadzeniu do obrotu i składająca się wyłącznie z systemu spontanicznego zgłaszania, w ramach którego obywatele i pracownicy służby zdrowia spontanicznie decydują się na zgłoszenie podejrzewanego działania niepożądanego. Jest to proste, praktyczne narzędzie, ma bardzo niski koszt i wymaga bardzo ograniczonych zasobów organizacyjnych. 
• Aktywny nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii: W przeciwieństwie do testów pasywnych, ma ono na celu pełne ustalenie wszystkich zdarzeń niepożądanych w drodze ciągłego, wcześniej zorganizowanego procesu. Ogólnie rzecz biorąc, bardziej wykonalne jest odzyskanie pełnych danych dotyczących zgłoszeń poszczególnych zdarzeń niepożądanych za pośrednictwem systemu aktywnego nadzoru niż systemu pasywnego nadzoru, a odbywa się to poprzez wywiady z pacjentami i/lub lekarzami w ośrodkach wartowniczych, aby zagwarantować pełną danych i dokładne informacje na temat zdarzeń niepożądanych w czasie. Można to również osiągnąć poprzez weryfikację dokumentacji medycznej. Jest to kosztowne i wymaga ogromnej energii organizacyjnej.

Teraz, gdy masz już ogólny przegląd pasywnego nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii za pośrednictwem portalu VigiFarmaco, zapraszamy do sprawdzenia tego osobiście, pytając przyjaciół i krewnych, tych, którzy znają ten konkretny portal lub tych, którzy dopiero wiedzą o możliwości i przydatności zgłaszania wszelkich podejrzeń działań niepożądanych. Jesteśmy więcej niż pewni, że nikt nie odpowie, że o tym wie i jest to pierwsza poważna przeszkoda dla nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii.

Kwestia lekarzy „obowiązkowych” do meldowania

Dochodzimy teraz do odwiecznego problemu pracowników służby zdrowia, którzy powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 kwietnia 2015 r⁽¹⁰⁾ ponownie podkreśliła obowiązek niezwłocznego zgłaszania przez personel medyczny podejrzewanych działań niepożądanych oraz określiła terminy, w jakich personel medyczny ma obowiązek to zgłosić. W szczególności podejrzenie działań niepożądanych należy zgłosić w terminie 2 dni od uzyskania informacji przez lekarza lub pracownika służby zdrowia, przy czym obowiązek ten spada do 36 godzin w przypadku wystąpienia działań niepożądanych produktów leczniczych pochodzenia biologicznego, w tym szczepionek.
Z tymi stanowczymi wskazaniami wiąże się bardzo mały problem: całkowicie brakuje im aspektu sankcyjnego za niezgłoszenie. Ustawodawca dokonując transpozycji dyrektyw europejskich, z których powstał dekret, nie chciał rozważać sankcji w przypadku ich nieprzestrzegania, co w praktyce czyni ten obowiązek ćwiczeniem o charakterze czysto filozoficznym, niemal mitologicznym, biorąc pod uwagę jego rzadkość.

Dlatego lekarz nie ma obowiązku zgłaszania podejrzeń wystąpienia działań niepożądanych, a obywatel nie jest świadomy możliwości zgłoszenia spontanicznego... co może pójść nie tak? 

Pragniemy poinformować, że na poziomie międzynarodowym w kilku badaniach zdefiniowano problem zaniżania liczby zgłaszanych działań niepożądanych, szacując wykrywalność działań niepożądanych w ramach biernego nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, w porównaniu z rzeczywistymi działaniami niepożądanymi, na od 1 do 10 procent. Oznacza to, że zgłaszana jest jedynie jedna dziesiąta, a nawet setna rzeczywistych reakcji na szczepienie.^(11-12)
Aktywne badanie w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dotyczące szczepionki MPRV (odra, świnka, różyczka i ospa wietrzna) przeprowadzone przez region Apulia,⁽¹³⁾ ustalili, że liczba poważnych działań niepożądanych zebranych w ramach aktywnego nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii 339 razy przekraczała liczbę zgłoszeń otrzymanych spontanicznie w ramach biernego nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii i ponownie w tym badaniu wykazano, że problem niedostatecznego zgłaszania dotyczy szczególnie poważnych działań niepożądanych.
Kolejne badanie z 2018 r⁽¹⁴⁾ wykazało natomiast, że problem zaniżenia zgłaszanych danych istnieje również w przypadku leków podlegających dodatkowemu monitorowaniu (leki podlegające ścisłemu i szczegółowemu monitorowaniu przez agencje regulacyjne) i nawet w tym przypadku zauważono, że największy problem dotyczy właśnie poważnych działań niepożądanych , w tym zgonów.

Nie poruszajmy teraz kwestii dodatkowego monitorowania, bo wymagałoby to zbyt szerokiego nawiasu, ale pomyślmy, że kiedy lek lub szczepionka przejdzie testy III fazy, następny krok nazywa się postmarketingiem, czyli fazą IV. Od tej fazy produkt jest wprowadzany do obrotu i przez 4 lata musi być oznaczony na ulotce informacyjnej małym czarnym trójkątem, który informuje, że jest to lek podlegający dodatkowemu monitorowaniu i należy zgłaszać wszystkie działania niepożądane. To się nigdy nie zdarza.

Porozmawiajmy teraz o szczepionkach

Od tego momentu będziemy brać pod uwagę jedynie segment szczepionek i w tym celu musimy dodać nową definicję: Nadzór nad szczepieniami.

Nadzór nad szczepieniami: oznacza zestaw działań w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii odnoszących się do „zbierania, oceny, analizy i informowania o zdarzeniach niepożądanych po immunizacji (AEFI – zdarzenie niepożądane po immunizacji)”.^(15-16)

Działalność w zakresie nadzoru nad szczepieniami we Włoszech prowadzona jest przez Grupę Roboczą ds. Nadzoru Szczepień powołaną przez AIFA uchwałą z dnia 30 lipca 2014 r.^(18-19) Grupa ta składa się z przedstawicieli Ministerstwa Zdrowia, Istituto Superiore di Sanità oraz Regionalnych Centrów Nadzoru i Zapobiegania Farmakoterapii, a jej celem jest zarządzanie i badanie wszelkich sygnałów pochodzących ze zgłoszeń podejrzeń działań niepożądanych szczepionek zawartych w Krajowej Sieci Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii, dogłębna analiza odpowiednich tematów z dziedziny regulacyjnej lub naukowej, tworzenie i rozpowszechnianie dokumentów przydatnych w zarządzaniu szczepionkami po wprowadzeniu ich do obrotu (takich jak Przewodnik dotyczący oceny działań niepożądanych obserwowanych po szczepieniu).

Przejdźmy do rzeczywistości

Podsumowując to, czego dowiedzieliśmy się do tej pory, możemy powiedzieć, że nadzór nad szczepionkami polega na zbieraniu i analizie podejrzewanych działań niepożądanych szczepionek, endemicznie niedocenianych i zgłaszanych całkowicie spontanicznie przez obywateli całkowicie nieświadomych możliwości i procesu. oraz przez lekarzy, którzy nie mają woli, a może nawet nie są w stanie rozpoznać działania niepożądanego. Czy nasza wizja wydaje Ci się zbyt krytyczna?

Aby dotrzeć do realiów faktów i spróbować zrozumieć rzeczywiste liczby zjawiska, możemy skorzystać z raportów AIFA dotyczących nadzoru po wprowadzeniu do obrotu szczepionek we Włoszech w latach 2020 i 2021. Wykorzystamy te raporty w odniesieniu do szczepionek innych niż Covid-19 ponieważ w naszym interesie leży analiza „normalnej” sytuacji w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, mając pewność, że „pandemia” Covid-19 doprowadziła do dalszego pogorszenia sytuacji. Pomyśl o tym: jeśli to, co zaraz Ci pokażemy, przedstawia poważne problemy statystyczne dotyczące nadzoru nad szczepionkami w przypadku szczepionek podawanych corocznie Twoim dzieciom lub Tobie w sposób rutynowy, czy w przypadku szczepionek na Covid19 sytuacja mogłaby być kiedykolwiek lepsza? Naszym zdaniem może być tylko drastycznie gorzej…

Przejdźmy do raportów AIFA na temat szczepionek i zacznijmy przeglądać pewne dane, abyśmy mogli zacząć o tym myśleć:

Tabela 1: Porównanie Raportu o Szczepionkach za 2020 rok z Raportem o Szczepionkach za 2021 rok

Uwaga: jeśli spojrzysz na powyższą tabelę smartfonie, przewiń w prawo, aby odczytać wszystkie dane 

Ta tabela pomoże nam pokazać pierwszą anomalię między tymi dwoma latami, o której wspominamy: „...2021 rok charakteryzuje się znacznym wzrostem zgłoszeń (około 10 razy więcej niż rok poprzedni)” w związku z uruchomieniem bardziej aktywnych projektów z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii”.
Aby lepiej zrozumieć: w 2.045 r. zebrano jedynie 2021 zgłoszeń spontanicznych (bierny nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii), co stanowi 11,3% całości, podczas gdy w 2.376 r. zebrano 2020 zgłoszeń. Dane, jak wkrótce się przekonamy, są zatem zgodne ze zgłoszeniami spontanicznymi zebranymi w poprzednich lata.

Tabela 2: roczne porównanie podejrzewanych działań niepożądanych zebranych w raportach szczepionek AIFA

Uwaga: jeśli spojrzysz na powyższą tabelę smartfonie, przewiń w prawo, aby odczytać wszystkie dane 

Aby zrozumieć stan wiedzy w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem szczepień we Włoszech, dane zebrane w ramach aktywnego nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii należy zatem podzielić i przeanalizować oddzielnie od danych pasywnych. Zamiast tego nasza ukochana AIFA pragnie zebrać je razem, dając nam do myślenia, że ​​spontaniczne wykrycie system jest stopniowo udoskonalany.

Zagramy w małą grę? Jeżeli w 2021 r. zebrano 2.045 spontanicznych zgłoszeń dotyczących 20,5 mln dawek, to 13.921 XNUMX aktywnych raportów w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii z tego samego roku dotyczących liczby wykrytych dawek? nie wiemy...

Tabela 3: Projekty aktywnego nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii uwzględnione w raporcie AIFA na temat szczepionek za rok 2021 

Uwaga: jeśli spojrzysz na powyższą tabelę smartfonie, przewiń w prawo, aby odczytać wszystkie dane 

^(A) Nie możemy znaleźć żadnych wiadomości na temat projektu „Nadzór nad zdarzeniami niepożądanymi po szczepieniu w czasie ciąży”, nawet strona internetowa Apulian Health nie może nam pomóc, ponieważ dedykowana strona () jest pusta.

^(B) Zamiast tego projekt „VigifarmacoVax: nadzór nad działaniami niepożądanymi szczepionek” mówi nam o czymś, choć tylko trochę. Obejmuje to aktywny nadzór nad dziećmi poddawanymi szczepieniom w pierwszych dwóch latach życia, a głównym celem jest zwiększenie zaangażowania rodziców w nadzór nad szczepionkami. Nie wiemy, ilu pacjentów zostało zaangażowanych poza danymi dotyczącymi 47.000 13.800 SMS-ów otrzymanych w odpowiedzi, ale wiemy, że zgłoszono około XNUMX XNUMX działań niepożądanych.

Jeśli dodamy reakcje zebrane w ramach dwóch aktywnych projektów nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, dla których mamy pewne dane, okaże się, że zebrano w sumie około 14.680 13.800 działań niepożądanych (880 XNUMX+XNUMX).  

Kolejny fakt, na którym chcielibyśmy zwrócić Państwa uwagę: aktywny nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii regionu Apulia w zakresie szczepionki przeciw meningokokom typu B (Bexsero) poświadczył 880 zdarzeń niepożądanych spośród 1100 dzieci w roku 2021, z czego 7 można sklasyfikować jako poważne. Czy gdyby w 2021 r. aktywowali jedynie aktywny nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii, obliczając w ten sposób wskaźnik na 100.000 73.000 podanych dawek, czy wykryliby prawie 640 XNUMX działań niepożądanych samej szczepionki i prawie XNUMX poważnych?

Idźmy dalej, jest lepiej...

Wróćmy do Raportu 2020, który przy mniejszej liczbie aktywnych projektów z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii może nam pomóc lepiej zrozumieć sytuację regionalną, czyli zrozumieć, czy lekarz z Soave w prowincji Werona wykazuje taką samą wrażliwość i uwagę w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w porównaniu do lekarza z Lampedusy, Neapolu czy Rzymu.

Zanim przedstawimy następną tabelę, musimy zaznaczyć, że od 2017 roku nasi drodzy i kochani przyjaciele z AIFA przestali podawać liczbę raportów dla każdego regionu, przez co zrozumienie, że coś jest nie tak, staje się mniej intuicyjne. Zobaczmy teraz to w oryginale, a potem trochę nad tym popracujemy:

Tabela 4: regionalne wskaźniki raportowania na 100.000 2020 mieszkańców na podstawie raportu na temat szczepionek z XNUMX r.

Jak widać, tabela pokazuje jedynie współczynnik zgłaszania na 100.000 2020 mieszkańców i, jak już mówiliśmy, pominięto całkowitą liczbę zgłoszeń podejrzeń działań niepożądanych zebranych dla każdego powodu; Niemniej jednak mamy wystarczająco dużo elementów, aby móc samodzielnie ekstrapolować te dane, a także przeprowadzić niezbędne kontrole. Teraz możemy zacząć przepisywać tabelę Raportu o szczepieniach za rok XNUMX, zawierającą jasne dane:

Tabela 5: Projekty aktywnego nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii uwzględnione w raporcie AIFA na temat szczepionek za rok 2021 

Uwaga: jeśli spojrzysz na powyższą tabelę smartfonie, przewiń w prawo, aby odczytać wszystkie dane 

Pierwszą weryfikację poprawności ekstrapolowanych przez nas danych daje sam Raport o Szczepionkach 2020:

W porównaniu do naszego wyniku, czyli 5.252 zgłoszeń podejrzewanych działań niepożądanych, oficjalne dane zawierają tylko 100 zgłoszeń więcej, prawdopodobnie ze względu na fakt, że współczynniki zgłaszania, na podstawie których wykonaliśmy obliczenia, mają tylko jedno miejsce po przecinku, np. na podstawie naszych danych szacunkowych.

Jednak to nam nie wystarczy i chcemy dokonać dalszej kontroli, a ponieważ nasze stowarzyszenie działa w Veneto od 1993 roku, dobrze wiemy, jak to zrobić. Od końca lat 90. region Veneto posiada własny system nadzoru nad szczepieniami o nazwie „Green Channel” i co roku sporządza sprawozdania ze swojej działalności.⁽²⁶⁾ Mając dokładne dane regionalne, nasz wynik porównaliśmy z „XXIV Sprawozdaniem z działalności Canale Verde za rok 2020”⁽²⁷⁾ aby móc sprawdzić, czy w samym regionie Veneto zgłoszono około 1200 zgłoszeń dotyczących szczepionek innych niż Covid-19 (1.653 minus 27% zgłoszeń dotyczących szczepionek przeciwko Covid-19). Można zatem powiedzieć, że i ta weryfikacja jest pozytywna.

Włoskie statystyczne szaleństwo

Razem zrozumieliśmy rozległy świat nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii oraz jego dynamikę i zasady; następnie skupiliśmy się na czujności w zakresie szczepionek, na fałszywych obowiązkach zgłaszania przez pracowników służby zdrowia i wreszcie udało nam się ekstrapolować dane, na podstawie których można było dokonać prawdziwej analizy sytuacji, ale jakie wnioski możemy teraz wyciągnąć? Moglibyśmy zakończyć ten artykuł stwierdzeniem, że naszym bardzo skromnym zdaniem całkowitym głupstwem jest uważać jakąkolwiek szczepionkę za „bezpieczną” podczas stosowania to czujność szczepionkowa! Ponieważ w regionie Veneto – którego anormalne niedoszacowanie działań niepożądanych krytykujemy od lat – gromadzi się ponad 50% podejrzewanych działań niepożądanych w całych Włoszech, wówczas to po prostu czujność wobec szczepionek nie działa! Jeżeli w większości Włoch lekarze nie wiedzą lub nie chcą rozpoznać działania niepożądanego, nieuniknioną logiczną konsekwencją jest to, że gdy mówią, że szczepionki są bezpieczne, nie mówią tego na podstawie danych, ale wyłącznie w oparciu o wolę lekarzy, aby nie rozpoznawali ani nie zgłaszali żadnych podejrzewanych działań niepożądanych, zgodnie z wymogami prawa! To nie jest ani nauka, ani medycyna, ale pusty scjentyzm!

Uwaga na marginesie – aby uniknąć stwierdzenia, że ​​wybraliśmy konkretny rok wyłącznie w celu postawienia tezy, podajemy również Raport dotyczący szczepionek za rok 2017,⁽²⁸⁾ sporządzony ponownie przez AIFA, pokazuje sytuację podobną do analizowanej w 2020 r., z tą różnicą, że dane były dość jasne.

Tabela 6: rozkład raportów wprowadzonych w 2017 r., pobranych z Canale Verde za rok 2017

Jak widać, w 2017 r. w samym regionie Veneto zebrano 1.952 zgłoszenia podejrzewanych działań niepożądanych, co stanowi 46% zgłoszeń zebranych w pozostałych regionach Włoch, co wskazuje, że w dalszym ciągu utrzymuje się poważne niedoszacowanie zgłoszeń dotyczących działań niepożądanych przez sektor opieki zdrowotnej od lat i nie wykazuje oznak zmniejszania się, wręcz przeciwnie. Wraz ze stopniowym zwiększaniem się oferty szczepień następuje powolny i postępujący spadek liczby zebranych raportów – identyczne szczepionki, więcej podań, mniej reakcji – i tendencja ta nie wykazuje oznak słabnięcia. Przypominamy, że mówimy o szczepionkach innych niż Covid19… o te będziemy musieli się martwić.