Ema „odpowiada” na nasze prośby o wyjaśnienia dotyczące analiz metagenomicznych

W pełni informujemy o wymianie e-maili między Corvelva (tutaj link wiadomości e-mail wysłanej do EMA) i EMA w odniesieniu do ostatnich analiz (tutaj link do analiz). Nasza odpowiedź wynika z naszej odpowiedzi.
Zajmiemy się teraz tym, prosząc o podstawy naukowe poparte badaniami klinicznymi i publikacjami na poparcie przesłanek, które nam przekazali.
 

Odpowiedź EMA
Drogi Panie Donolato
Dziękujemy za wiadomość e-mail z dnia 16 lipca 2018 r., W której wyrażają Państwo obawy dotyczące jakości kilku europejskich szczepionek.
W odpowiedzi na Twoje obawy, że niektóre szczepionki są zanieczyszczone komórkowym lub wirusowym DNA, należy pamiętać, że podobnie jak w przypadku wszystkich leków biologicznych, szczepionki mogą zawierać resztkowe ilości fragmentów DNA pochodzących z procesu zastosowanego do ich produkcji i które nie są brane pod uwagę. zanieczyszczenia, ale substancje resztkowe.
Każda pozostała substancja powstająca w wyniku produkcji jest starannie oceniana przez organy regulacyjne podczas przeglądu pozwoleń na dopuszczenie do obrotu i redukowana do dopuszczalnych poziomów.
EMA traktuje swoją rolę bardzo poważnie w ochronie zdrowia publicznego. Podobnie jak w przypadku każdego produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu po ocenie naukowej przeprowadzonej przez Ema, jakość, bezpieczeństwo i skuteczność szczepionek jest dokładnie oceniana zgodnie z wymogami prawnymi przed wydaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
Ponadto EMA monitoruje wszystkie leki już dostępne na rynku, a także jakość, bezpieczeństwo i skuteczność wszystkich szczepionek, które są stale monitorowane po zatwierdzeniu.
W odniesieniu do Priorix Tetra, Vivotif i żywej szczepionki przeciwko odrze, są to szczepionki posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w krajach członkowskich w drodze krajowej procedury wydawania pozwoleń, a nie poprzez EMA.
Jeśli chcesz uzyskać dodatkowe informacje na temat szczepionek dopuszczonych na szczeblu krajowym, powinieneś skontaktować się z właściwym organem krajowym w stanie, który Cię interesuje. Dane kontaktowe organów krajowych są dostępne tutaj http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/general/general_content_000155.jsp&murl=menus/partners_and_networks/partners_and_networks.jsp&mid=WC0b01ac0580036d63 .

Należy zauważyć, że Farmakopea Europejska opisuje oficjalne normy jakości, które producenci muszą przestrzegać w odniesieniu do surowców wykorzystywanych do produkcji leków.
W szczególności rozdział 5.2.3 na temat substratów komórkowych w produkcji szczepionek do stosowania u ludzi zawiera informacje na temat rodzaju linii komórkowych, które należy zastosować, oraz ich cech technicznych i specyficznych.
Zgodnie z rozdziałem 5.2.3 dopuszczalna górna granica dla reszt DNA obcych komórek (która jest specyficzna dla produktu i zależy od wielu czynników, w tym od rodzaju substratu / produktu komórkowego i cech procesu produkcyjnego itp.), Musi być ustanowiony tylko wtedy, gdy proces produkcyjny wykorzystuje określone linie komórkowe o nieograniczonej zdolności do namnażania in vitro (np. ciągłe linie komórkowe).
Jak ustalono w tym samym rozdziale „w przypadku szczepionek produkowanych w ciągłych liniach komórkowych, niezależnie od tego, czy są rakotwórcze, czy nie, należy dokonać oceny ryzyka i ograniczenia ryzyka w celu oceny jakości substratu komórkowego, aby zdefiniować dopuszczalne kryteria dla pozostałości Obcy komórkowy DNA w produkcie końcowym i ocena obecności białek komórkowych ".
Na podstawie opublikowanych informacji Priorix Tetra zawiera szczepy wirusa wytwarzane osobno w komórkach zarodka kurzego (świnka i odra) lub ludzkich diploidalnych komórkach MRC-5 (różyczka i ospa wietrzna).
Linie stosowane w Priorix Tetra obejmują ludzkie komórki diploidalne, które nie mogą dzielić się w nieskończoność (nieciągłe).
Należy zauważyć, że w przypadku Farmakopei Europejskiej MRC-5 są uznawane za nienowotworowe, co wykazano przez dziesięciolecia stosowania i kontroli, dlatego górna granica nie ma do nich zastosowania.
Zapraszamy również do zapoznania się z dokumentem WHO „Zalecenia dotyczące oceny kultur komórek zwierzęcych jako substratów do produkcji biologicznych produktów leczniczych oraz charakterystyki banków komórek (2013)”, która zawiera obszerne wyjaśnienie ryzyka związanego z różnymi rodzajami komórek. zastosowane do produkcji szczepionek, i po raz kolejny potwierdza, że ​​diploidalne linie komórkowe są z powodzeniem stosowane od wielu lat w produkcji szczepionek wirusowych, a komórkowe reszty DNA pochodzące z tych komórek nie były (i nie są) uważane za niosące jakiekolwiek ryzyko znaczący (link: http://www.who.int/biologicals/vaccines/TRS_978_Annex_3.pdf?ua=1 )

W odniesieniu do faktu, że warianty genetyczne wpływają na bezpieczeństwo i skuteczność, należy zauważyć, że modyfikacje w sekwencji genomowej wirusa niekoniecznie mają wpływ na determinanty antygenowe niezbędne do stymulowania pożądanej odpowiedzi immunologicznej u ludzi. Podobnie utrzymanie łagodzenia wirusów zawartych w tych szczepionkach zostanie zweryfikowane podczas przeglądu procesu dopuszczenia do obrotu.
Wszystkie szczepionki dopuszczone do obrotu w UE są a priori testowane pod kątem zwolnienia partii przez posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przy użyciu zatwierdzonych metod, które okazały się odpowiednie do określenia siły działania (tj. Aktywności biologicznej) wszystkich zawartych substancji.
Ponadto wszystkie szczepionki zatwierdzone przez EMA i wiele szczepionek zatwierdzonych na szczeblu krajowym muszą zostać przetestowane przed wydaniem partii przez oficjalne laboratorium kontroli leków, aby umożliwić firmie wprowadzenie partii na rynek w określonym terytorium.
Po więcej informacji https://www.edqm.eu/en/batch-release-human-biologicals-vaccines-blood-and-plasma-derivatives .

W odniesieniu do Infanrix Hexa, który jest dopuszczony przez EMA, jest to szczepionka zawierająca trzy inaktywowane poliowirusy oprócz innych antygenów.
Test uwalniania tej szczepionki jest przeprowadzany zgodnie z przepisami WHO i Farmakopei Europejskiej, które obejmują badanie aktywności biologicznej polio.
Odbywa się to poprzez pomiar antygenu D (antygen polio D stymuluje przeciwciała neutralizujące).
Polio jest wirusem RNA i zgodnie z oceną naukową (link http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000296/WC500032501.pdf ), obce DNA jest praktycznie eliminowane podczas procesu oczyszczania. W tym przypadku obce komórki są komórkami VERO, ciągłą linią komórkową izolowaną z małpich komórek nabłonkowych. Wynika z tego, że DNA nie przyczynia się do działania tej szczepionki, ale wszystkie antygeny niezbędne do jej działania są faktycznie obecne. ”

Rozważania Corvelva
Po pierwsze, nie jesteśmy zaskoczeni odniesieniem do Aifa, ale uważamy, że europejski organ regulacyjny nadal odgrywa rolę, której nie można „uchylić” po prostu poprzez przeniesienie obowiązków na krajowy. Krótko mówiąc, pytanie powinno być dla nich interesujące, a oni mogą zadać pytanie również AIFA, po bliższym przyjrzeniu się ... jeśli chcą.

Po drugie, jesteśmy co najmniej zakłopotani brakiem regulacji co do ilości DNA obecnego w szczepionkach: wytyczne (przez nich opracowane) mogły również ustalić, że te linie komórkowe nie potrzebują limitów ilościowych, ale sprawa jest per se niepokojące, ponieważ nie ma (i nie wskazuje) publikacji i badań nad nieszkodliwością tych „pozostałości” (w obliczu pozostałości, chcielibyśmy podkreślić, że jest to ludzkie DNA płodu z całego genomu i niemałe frakcje !! !), chociaż w naszym pierwszym komunikacie już poruszyliśmy ten problem pisząc „ponieważ dane nie są dostępne w literaturze ani nie zostały dostarczone przez EMA, dotyczące braku niebezpieczeństwa związanego z narażeniem na tego rodzaju zanieczyszczenia”, Ema również tutaj nie podaje konkretnych odpowiedzi popartych publikacjami, nie wymienia żadnego badania, a jedynie przepisy. Skąd pochodzą te przepisy? To pytanie, na które oczekujemy odpowiedzi! Te oświadczenia EMA nie są poparte żadnymi badaniami naukowymi dotyczącymi bezpieczeństwa diploidalnych linii komórkowych ani konkretnymi publikacjami (tj. Badaniami bezpieczeństwa klinicznego wśród populacji nieszczepionych i szczepionych szczepionkami wyprodukowanymi z tych linii komórkowych). Dlatego zgodnie ze wspólną metodą naukową brakuje odpowiednich badań, które uzasadniają nie ustalenie maksymalnego progu tolerancji dla tego rodzaju zanieczyszczeń.

Jeśli chodzi o wnioski dotyczące Infanrix hexa dotyczące wirusa polio, obecność antygenu D jest już weryfikowana, czekamy na wyniki, aby ustalić, czy szczepionki są zgodne z tego punktu widzenia. Przeprowadzone analizy wykazały jednak brak (tj. Niewykrywalność za pomocą stosowanej metody instrumentalnej) wirusów poliomyelitis. Nieobecności tej, na podstawie danych zawartych w karcie danych technicznych i oceny naukowej dokonanej przez EMA, nie można uzasadnić, ponieważ zawsze wspomina się o obecności antygenów wirusowych jako czynników odpowiedzialnych za odpowiedź immunologiczną.

Ogólnie rzecz biorąc, ta odpowiedź nie jest naszym zdaniem wystarczająca i rzeczywiście brakuje w niej dowodów naukowych, w rzeczywistości odrzuca naszą prośbę dotyczącą kontroli, które należy przeprowadzić, oraz rozważań dotyczących niezawodności i bezpieczeństwa analizowanych szczepionek.

Jednak stowarzyszenie zamierza złożyć skargę, ponieważ organy regulacyjne wydają się ignorować wiele podniesionych problemów.