מתי נולד החיסון נגד פנאומוקוק?

החיסונים הפניאומוקוקליים הידועים הראשונים בארצות הברית מתוארכים לשנת 1909 בצורה של חיסונים של תאים שלמים שטופלו בחום. חיסונים מוקדמים אלו נותרו זמינים עד אמצע שנות ה-XNUMX, ורבים מהמוצרים הללו הכילו חיסונים נוספים שמטרתם למנוע מחלות הנגרמות על ידי Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Neisseria catarrhalis ואחרים.⁽¹⁾
מחקרי החיסונים הראשונים נגד פנאומוקוק החלו בדרום אפריקה בשנת 1911 וכללו כורים שקיבלו חיסון של תאים שלמים המורכב מזני פנאומוקוק ידועים במחזור. תוצאות המחקר הראשון הזה תועדו באופן שגוי, וכתוצאה מכך, ניסוי שני עם חיסון בניסוח דומה התחיל בקיץ 1912. לפי הדיווחים, החיסון השני הזה הציע הגנה מסוימת מפני דלקת ריאות, אך הגנה זו נמשכה רק כחודשיים. בנוסף, למרות שנראה שהחיסון מפחית מעט את שיעור דלקת הריאות, לא הייתה לו השפעה על שיעור התמותה מדלקת ריאות.

מחקר שלישי, שכלל שימוש בחיסון פנאומוקוק דומה, דווח כמפחית את שיעורי דלקת הריאות ב-25-50% ואת שיעורי התמותה ב-40-50%.⁽²⁾ עם זאת, סר אלרוט נייט, החוקר הראשי המעורב בשלושת הניסויים הקליניים הראשונים, לא שם לב לזנים של דלקת ריאות המשמשים בחיסונים, מה שמקשה לקבוע את היעילות הכוללת של חיסון פנאומוקוק.⁽³⁾ סר פ. ספנסר ליסטר, בן טיפוחיו של סר אלמרוט נייט, הרחיב את עבודתו הקודמת של נייט על ידי פיתוח מערכת לזיהוי והקלדה של זנים שונים של פנאומוקוק. ליסטר ציין את נוכחותם של זני פנאומוקוק ייחודיים שלא נמצאו בצפון אמריקה ובאירופה.
בשנת 1914, ליסטר פיתח את החיסון הראשון לתאים מלאים לפנאומוקוק המכיל שלושה זנים ספציפיים של S. pneumoniae, הידועים כיום כסרוטיפים 1, 2 ו-5.⁽⁴⁾ מחקרי החיסון של ליסטר כללו מתן 3 מנות של החיסון בהפרש של שבוע לכורים העובדים ב-3 מכרות דרום אפריקאים שונים. בכל שלושת המכרות חלה ירידה בתחלואה ובתמותה של פנאומוקוקים בשישה עד שנים עשר חודשי המעקב לאחר החיסון.⁽⁵⁾
בשנת 1918, ליסטר הרחיב את החיסון שלו על ידי הוספת חמישה זנים נוספים של פנאומוקוק ותכנן לתת חיסון זה לכל הכורים בדרום אפריקה. עם זאת, באמצע שנות ה-30, החיסון שלו הוכח כלא יעיל. בתחילת שנות ה-1, דלקת ריאות שנגרמה על ידי זנים 2, 5, 7 ו-3, ארבעה זנים שמטרת החיסון שלו, נותרה נמוכה; עם זאת, שיעורי דלקת ריאות הנגרמת על ידי זן XNUMX, זן הקיים גם בחיסון שלו, נמצאו גבוהים פי שלושה בקרב אלו שקיבלו את החיסון.⁽⁶⁾

במהלך מלחמת העולם הראשונה החלו קמפיינים של חיסון פנאומוקוק בשני בסיסים צבאיים ארה"ב, וחיילים חוסנו בחיסון פנאומוקוק המכיל זנים 2, 1 ו-2. נמצא כי חיסון מפחית את שיעורי דלקת הריאות הנגרמת על ידי הזנים הספציפיים של החיסון. , אך מקבלי החיסון נחקרו רק לתקופה של 3-2 חודשים והיעילות ארוכת הטווח של החיסון מעולם לא נקבעה.^(7-8)

חיסוני פנאומוקוק ניתנו גם בכמה מסגרות במהלך מגיפת השפעת של 1918, כולל בסיסים צבאיים, ביעילות מעורבת. חיסונים שניתנו במהלך תקופה זו כללו גם זנים של חיידקים אחרים, כגון B. influenza, Staphylococcus aureus או סטרפטוקוקוס המוליטיים.⁽⁹⁾

פוליסכרידים קפסולריים של פנאומוקוק התגלו בשנים 1916-1917, אך לקח לחוקרים עד 1927 להבין שהפוליסכרידים יכולים לעורר תגובה חיסונית. החיסון הפוליסכריד הפניאומוקוקלי הראשון הכיל זן 1 וזן 2. החיסון ניתן לכ-120.000 גברים מחברת השימור האזרחית (CCC) בשנות ה-30 כחלק ממספר ניסויים קליניים. יעילות החיסון נחקרה במשך חודשים ספורים בלבד ומעולם לא הושלמו מחקרים ארוכי טווח.^(10-11)

בשנת 1937, נעשה שימוש בחיסון פוליסכריד המכיל זן פנאומוקוק (סרוטיפ) 1 במהלך מגפת דלקת ריאות בבית חולים פסיכיאטרי למבוגרים. מחקר זה דיווח כי החיסון הפחית משמעותית את שיעורי דלקת הריאות.^(12-13)

גם ניסויים קליניים צבאיים וגם אזרחיים של חיסוני פוליסכריד פנאומוקוק הניבו תוצאות חיוביות,^(14-15) ובשנת 1947 ניתנו הרישיונות הראשונים לחיסון הפוליסכריד הפניאומוקוק ל-E.R. Squibb & Sons.⁽¹⁶⁾ החיסון Squibb למבוגרים הכיל סרוטיפים 1, 2, 3, 5, 7 ו-8, בעוד שהחיסון לילדים הכיל סרוטיפים 1, 4, 6, 14, 18 ו-19.⁽¹⁷⁾ השימוש בחיסונים אלו היה קצר מועד, שכן הרופאים העדיפו להשתמש באנטיביוטיקה שהתגלתה לאחרונה לטיפול בדלקת ריאות. ייצור חיסוני פוליסכריד פנאומוקוק הסתיים ב-1951 וב-1954.

אלי לילי ושות' קיבלו חוזה על ידי ה-NIH למחקר ופיתוח של חיסון יעיל נגד פוליסכריד פנאומוקוק. בשנת 1972, החלו בדיקות של חיסון הפנאומוקוק של אלי לילי בדרום אפריקה;(20) אולם עד 1975, אלי לילי הפסיקה את פעילות המחקר והפיתוח לאחר שחוותה מספר בעיות עם החיסון.^(21-22)
בינתיים, מרק שארפ ו-Dohme, בהתבסס על הידע והניסיון שנרכשו ממחקר ופיתוח של חיסון רב-סוכר מנינגוקוק עבור צבא ארה"ב בסוף שנות ה-60, כבר החלו בפיתוח של חיסון פוליסכריד לפנאומוקוק בשנת 1970. מרק בחרה גם להשלים את הטיפול הקליני. ניסויים של חיסון פנאומוקוק בדרום אפריקה ודיווחו כי חיסוני ה-6 ו-12 השלבים שלו הפחיתו את שיעורי מחלת דלקת הריאות ב-76 וב-92 אחוזים, בהתאמה.⁽²³⁾

בשנת 1976, מרק הגישה בקשה לרישיון לייצור ושיווק של חיסון פוליסכריד קפסולרי בעל 14 ערכיים, PNEUMOVAX, אשר אושר על ידי ה-FDA ב-21 בנובמבר 1977.⁽²⁴⁾ בינואר 1978 המליצה הוועדה המייעצת של ה-CDC לנוהלי חיסונים (ACIP) לתת את החיסון החדש נגד פנאומוקוק לכל הילדים והמבוגרים מגיל שנתיים ומעלה עם מצבים בריאותיים כרוניים, לרבות מחלת תאי חרמש, תפקוד לקוי של הטחול, סוכרת ומחלות כרוניות. מחלות כליות, ריאות, כבד וכליות. החיסון אושר לשימוש גם במהלך התפרצות פנאומוקוק המערבת אוכלוסייה סגורה, כגון בית אבות או מוסד דומה.⁽²⁵⁾

לדרל, חברת חיסונים ותיקה נוספת, החלה גם היא במחקר ופיתוח של חיסון נגד פוליסכריד פנאומוקוק בשנות ה-70, ובאוגוסט 1979 קיבלה PNU-IMUNE, חיסון הפנאומוקוק ה-14 שלה, את אישור ה-FDA.⁽²⁶⁾

בתחילת שנות ה-80, מומחי פנאומוקוק זיהו את הצורך להרחיב את מספר זני הפנאומוקוק הכלולים בחיסון הפוליסכריד כדי לשפר את הכיסוי בקנה מידה עולמי. ארגון הבריאות העולמי (WHO), יחד עם ממשלות של מספר מדינות, דיווחו כי חיסון פנאומוקוק בעל 23 ערכיים יספק הגנה טובה יותר מפני מחלות פנאומוקוק ברחבי העולם. בשנת 1983, מרק ולדרל הציגו חיסונים לפוליסכריד פנאומוקוק (PPV23) המכילים 23 זני פנאומוקוק אשר האמינו שהם גורמים לכ-87% מכלל המקרים של דלקת ריאות חיידקית בארצות הברית. חיסוני ה-PPV23 פותחו מחדש כך שיכילו 25mcg מכל אנטיגן ספציפי, ירידה מ-50mcg לאנטיגן שנמצאו בחיסון 14-valent, במאמץ לאזן טוב יותר את הבטיחות והתגובה החיסונית.⁽²⁷⁾
הוועדה המייעצת של ה-CDC לשיטות חיסון (ACIP) הצביעה בשנת 1984 להמליץ ​​לכל המבוגרים בני 65 ומעלה לקבל מנה אחת של חיסון PPV23. המלצה זו התקבלה למרות הידיעה ש-2 מחקרים נפרדים מצאו שהחיסון אינו יעיל בהפחתת זיהומים ומקרי מוות של פנאומוקוק.⁽²⁸⁾ ACIP גם המשיכה להמליץ ​​לכל המבוגרים והילדים בני שנתיים ומעלה עם מצבים כרוניים או דיכוי חיסוני לקבל מנה אחת של החיסון.⁽²⁹⁾

בשנת 1997 עודכנו ההמלצות ל-PPV23 כך שיכללו אוכלוסיות מיוחדות כגון אנשים המתגוררים בבתי אבות ובמתקני סיעוד אחרים ולשימוש באוכלוסיות ילידי אלסקה וכמה אוכלוסיות אינדיאניות אמריקאיות.⁽³⁰⁾

מכיוון שחיסוני פוליסכריד פנאומוקוק הוכחו כלא יעילים בילדים מתחת לגיל שנתיים, פיתוח החיסונים נמשך.⁽³¹⁾ מקרי מוות הקשורים לפנאומוקוק היו נדירים בקרב ילדים למעט מקרים של דיכוי חיסוני, דלקת קרום המוח או בקטרימיה חמורה לאחר הסרת הטחול, אך ילדים בני שנתיים ומטה ומבוגרים מגיל שנתיים ומעלה בגיל 2 עדיין נחשבים על ידי גורמי הבריאות להיות בסיכון גבוה יותר לזיהומי פנאומוקוק.⁽³²⁾

פיתוח שיטה לקשירת פוליסכריד עם חלבון נשא להגברת התגובה החיסונית החלה בשנת 1980, ובשנת 1987 החיסון המצומד Hib היה החיסון הראשון בטכנולוגיית צימוד פוליסכריד-חלבון שקיבל את אישור ה-FDA.⁽³³⁾

Wyeth Lederle היה יצרן החיסונים הראשון שפיתח חיסון מצומד לפנאומוקוק. בניסויים קליניים טרום רישוי, Prevnar 7 (PCV7) נבדק כנגד חיסון ניסיוני לדלקת קרום המוח C,⁽³⁴⁾ מה שפגע בצורה רצינית בתקפותו המדעית של הניסוי. החיסון, לעומת זאת, עדיין קיבל את אישור ה-FDA בפברואר 2000.⁽³⁵⁾

החיסון המצומד לפנאומוקוק בעל 7 ערכיות הכיל Streptococcus pneumoniae סרוטיפים 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ו-23F מצומדים בנפרד לחלבון דיפתריה CRM197 ואושר לשימוש בתינוקות וילדים בגילאי 2 ו-4 גיל 6 חודשים למניעת מחלה חודרנית הנגרמת על ידי Streptococcus pneumoniae על ידי הזנים הקיימים בחיסון.⁽³⁶⁾

ב-21 ביוני 2000, הוועדה המייעצת של ה-CDC לנוהלי חיסונים (ACIP) הצביעה להמליץ ​​על שימוש בחיסון PCV7 בכל הילדים מגיל 23 חודשים ומטה, וכן בילדים בגילאי 24 עד 59 חודשים הנחשבים בסיכון גבוה לחלות במחלה קשה. זיהום פנאומוקוק.⁽³⁷⁾ קידום מוצלח מאוד על ידי Wyeth Lederle, CDC והאקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים (AAP) הפך את Prevnar (PCV7) למוצר התרופה החדש הנמכר ביותר בשנת 2000, עם מכירות של 461 מיליון דולר.⁽³⁸⁾

באוקטובר 2002, ה-FDA אישר PCV7 למניעת דלקות אוזן תיכונה (דלקת אוזן תיכונה), למרות ניסויים קליניים שמצאו כי החיסון יעיל רק ב-7% כנגד כל סוגי דלקת האוזן התיכונה החריפה.^(39-40)

לאחר הצגת PCV7 בקנה מידה עולמי, מדענים החלו לדווח שלמרות שהחיסון נראה יעיל בהפחתת הובלת האף-לוע של זני S. pneumoniae הקיימים בחיסון, הפחתה זו הובילה לעלייה משמעותית בסוגים שאינם חיסון,⁽⁴¹⁾ בפרט זן 19A, סרוטיפ מאוד אלים ועמיד לאנטיביוטיקה.^(42-43) בספרד חלה עלייה במחלות פנאומוקוק פולשניות בעקבות כניסת PCV7, עם הופעת מספר זנים שאינם חיסונים.^(44-45-46)

יצרני החיסונים הגיבו להופעת זני S. pneumoniae עמידים יותר לאנטיביוטיקה על ידי הצגת חיסוני פנאומוקוק חדשים המכילים זנים נוספים. במרץ 2009, Synflorix (PCV10), חיסון מצומד פנאומוקוק בעל 10 ערכיים, המכיל שלושה זנים נוספים שאינם קיימים ב-PCV7 (1, 5 ו-7F) קיבל אישור לשימוש באירופה.⁽⁴⁷⁾ שנה אחת לאחר מכן, בפברואר 2010, קיבלה תרופות Wyeth אישור ל-Prevnar 13 (PCV13), חיסון מצומד פנאומוקוק בעל 13 ערכיים, שהוסיף 6 זנים נוספים (1, 3, 5, 6A, 7F ו-19A) לפרוונר המקורי. חיסון (PCV).⁽⁴⁸⁾

המלצות לשימוש ב-PCV13 הוצאו מיידית על ידי הוועדה המייעצת של ה-CDC בנושא נוהלי חיסון (ACIP), שהמליצה למעשה להשתמש ב-PCV13 במקום PCV7. לפני אישור ה-FDA, PCV13 נחקר לבטיחות בפחות מ-4.800 תינוקות וילדים בריאים, והחיסון הושווה לתינוקות וילדים שקיבלו PCV7, לבד או בשילוב עם חיסונים אחרים.⁽⁴⁹⁾

ACIP המליצה גם על PCV13 לילדים ובני נוער שלא חוסנו בעבר בגילאי 6 עד 18 הנחשבים בסיכון גבוה למחלת פנאומוקוק עקב מצבים מדכאים חיסוניים, כולל מחלת תאי חרמש, אספניה, HIV, נוכחות של שתל שבלול או דליפת נוזל מוחי.^(50-51) בזמן המלצה זו בדצמבר 2010, ה-FDA לא אישר את החיסון לשימוש בילדים מעל 59 חודשים ולא הרחיב את השימוש בחיסון PCV13 לילדים ובני נוער בגילאי 6 עד 17 עד ינואר 2013.⁽⁵²⁾

בדצמבר 2011, ה-FDA אישר שימוש מורחב ב-PCV13 תחת תהליך "אישור מואץ" כדי לכלול מבוגרים בני 50 ומעלה.⁽⁵³⁾ תהליך "האישור המואץ" מאפשר למוצרים המיועדים לטפל במצב חמור או למלא צורך שלא נענה לקבל אישור מהיר יותר מה-FDA על בסיס בדיקות מעבדה או מדידות אחרות הנחשבות לחזות תועלת קלינית.⁽⁵⁴⁾ במקרה זה, נערכה השוואה בין תגובות הנוגדנים של נבדקים שקיבלו PCV13 או חיסון 23-valent polysaccharide של Merck (PPSV23). ל-PCV 13 נמצאה תגובת נוגדנים דומה או גבוהה יותר מזו של PPSV23, וה-FDA אפשר לתוצאת מעבדה זו לעמוד בדרישה לקבלת אישור מואץ, למרות הידיעה שרמת הנוגדנים הנגרמת על ידי חיסון הדרושה כדי להגן על אדם מזן מסוים זיהום פנאומוקוק אינו ידוע.^(55-56)

למרות ש-ACIP סירבה להמליץ ​​באופן שגרתי על PCV13 למבוגרים מעל גיל 50 בעקבות אישור ה-FDA להרחיב את השימוש בו,⁽⁵⁷⁾ הוועדה הצביעה להמליץ ​​על החיסון לשימוש במבוגרים מדוכאי חיסון בני 19 ומעלה ביוני 2012.⁽⁵⁸⁾ ה-FDA, לעומת זאת, לא אישר את PCV13 לשימוש במבוגרים בגילאי 19 עד 49 עד 11 ביולי 2016.⁽⁵⁹⁾

בשנת 2014, ACIP עדכנה את המלצותיה לשימוש ב-PCV13, והמליצה לתת את החיסון לכל המבוגרים בגילאי 65 ומעלה בנוסף לחיסון PPSV23 שהומלץ בעבר;⁽⁶⁰⁾ עם זאת, באוקטובר 2018, ACIP דיווחה שהמלצה זו לא הפחיתה את שיעורי דלקת הריאות בקרב אנשים בני 65 ומעלה.⁽⁶¹⁾

מאז כניסתו של PCV13, המשיכו להופיע זני פנאומוקוק שאינם מכוסים בחיסון. חוקרים אמריקאים ציינו כי בעוד שמחלת פנאומוקוק פולשנית ירדה מאז כניסתם של חיסונים מצומדים לפנאומוקוקים, זני S. pneumoniae הסתגלו והופיעו זנים שאינם עמידים לאנטיביוטיקה.^(62-63) זנים אלה שאינם מחוסנים כוללים זנים 33F, 22F, 12, 15B, 15C ו-23A.⁽⁶⁴⁾

גם קוריאה,⁽⁶⁵⁾ טייוואן,⁽⁶⁶⁾ וכמה מדינות מערב אירופה,⁽⁶⁷⁾ דיווחו על עלייה בזני פנאומוקוק שאינם מכוסים ב-PCV13, ומדענים ממשיכים להמליץ ​​על מעקב אחר זני פנאומוקוק ופיתוח נוסף של חיסונים בתגובה להמשך ההופעה של זנים שאינם מסוג חיסון.^{(68-69-70-71-72)}