Het vaccin van Pfizer veroorzaakt allergieproblemen

Science 01 jan 2021: Vol.371, Issue 6524, blz. 10-11 DOI: 10.1126 / science.371.6524.10
Door Jop de Vrieze
Het COVID-19-rapport van de wetenschap wordt ondersteund door het Pulitzer Center en de Heising-Simons Foundation.

Het polymeer in de mRNA "verpakking" kan zeldzame anafylactische reacties veroorzaken

Ernstige allergische reacties bij ten minste 12 mensen die het COVID-19-vaccin van Pfizer en BioNTech hebben gekregen, kunnen te wijten zijn aan een verbinding in het boodschapper-RNA (mRNA) -pakket dat het belangrijkste ingrediënt van het vaccin vormt, zeggen de wetenschappers. Een soortgelijk mRNA-vaccin ontwikkeld door Moderna bevat ook de verbinding, polyethyleenglycol (PEG).

PEG is nog nooit eerder in vaccins gebruikt, maar maakt deel uit van veel medicijnen, waarvan sommige soms anafylaxie hebben veroorzaakt, een levensbedreigende reactie die huiduitslag, bloeddrukdaling, kortademigheid en een hartslag kan veroorzaken. snel. Sommige allergologen en immunologen zijn van mening dat een klein aantal mensen dat eerder aan PEG is blootgesteld, hoge niveaus van antilichamen ertegen kan hebben, waardoor ze het risico lopen op een anafylactische reactie op het vaccin.

Anderen zijn sceptisch over de link. Het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) maakte zich echter genoeg zorgen om vorige maand verschillende vergaderingen te beleggen om reacties te bespreken met onafhankelijke wetenschappers, artsen, vertegenwoordigers van Pfizer en Moderna, en de Food and Drug Administration (FDA). ). Het NIAID start ook een samenwerkingsonderzoek met de FDA om de vaccinrespons te analyseren bij mensen met hoge niveaus van anti-PEG-antilichamen of die al ernstige allergische reacties op medicijnen of vaccins hebben gehad. "Totdat we weten dat er inderdaad een geschiedenis van PEG is, moeten we heel voorzichtig zijn om hierover te praten als een uitgemaakte zaak", zegt Alkis Togias, afdelingshoofd allergie, astma en luchtwegbiologie bij het NIAID.

Pfizer zegt ook dat het "actief op zoek is naar vervolg". Een verklaring per e-mail aan Science wees erop dat het al wordt aanbevolen dat "passende medische behandeling en toezicht altijd direct beschikbaar moeten zijn" in het geval dat een vaccin anafylaxie ontwikkelt.

Meldingen van allergische reacties hebben tot bezorgdheid geleid bij potentiële ontvangers van het vaccin. "Allergieën komen in het algemeen zo vaak voor bij de bevolking dat dit resistentie tegen vaccins bij de bevolking kan creëren", zegt Janos Szebeni, een immunoloog aan de Semmelweis Universiteit in Boedapest, Hongarije, die overgevoeligheidsreacties op PEG uitgebreid heeft bestudeerd.

Anafylactische reacties kunnen bij elk vaccin optreden, maar zijn uiterst zeldzaam - ongeveer één op de 1 miljoen doses. Op 23 december 2020 hadden de Verenigde Staten 10 gevallen van anafylaxie gezien onder 614.117 mensen die het COVID-19-vaccin hadden gekregen; het VK had er twee geregistreerd. Omdat mRNA-vaccins van Pfizer en Moderna gebruikmaken van nieuwe technologie, moeten reacties zorgvuldig worden onderzocht, zei Elizabeth Phillips, een onderzoeker naar overgevoeligheid voor geneesmiddelen aan het Vanderbilt University Medical Center, die op 16 december een NIAID-bijeenkomst bijwoonde. "Dit is nieuw".

Klinische proeven met vaccins, waarbij tienduizenden mensen betrokken waren, hebben geen ernstige bijwerkingen gevonden die door het vaccin werden veroorzaakt. Maar in beide onderzoeken werden mensen uitgesloten met een voorgeschiedenis van allergieën voor COVID-19-vaccincomponenten; Pfizer sloot ook degenen die eerder een ernstige bijwerking hadden gehad, uit van elk vaccin.

De twee COVID-19-vaccins bevatten beide mRNA gewikkeld in lipide nanodeeltjes (LNP's) die het naar menselijke cellen helpen transporteren, maar werken ook als adjuvans, een vaccinbestanddeel dat de immuunrespons versterkt. LNP's zijn "gePEGyleerd" - chemisch gehecht aan PEG-moleculen die de buitenkant van de deeltjes bedekken en hun levensduur verlengen.

PEG's worden ook gebruikt in alledaagse producten zoals tandpasta en shampoos als verdikkingsmiddelen, oplosmiddelen en wasverzachters, en worden al tientallen jaren in laxeermiddelen gebruikt. Een toenemend aantal biofarmaceutica omvat ook gePEGyleerde verbindingen.

Er wordt lang gedacht dat verbindingen biologisch inert zijn, maar het wordt steeds duidelijker dat ze dat niet zijn. Volgens een onderzoek uit 72 van Samuel Lai, een farmaceutisch ingenieur aan de University of North Carolina, Chapel Hill, heeft tot 2016 procent van de mensen op zijn minst enkele antilichamen tegen PEG's, vermoedelijk als gevolg van blootstelling aan cosmetica en farmaceutische producten. Ongeveer 7% heeft een voldoende hoog niveau om hen vatbaar te maken voor anafylactische reacties, ontdekte hij. "Sommige bedrijven hebben hierdoor gePEGyleerde producten uit hun pijplijn gehaald", zegt Lai. Maar hij merkt op dat het veiligheidsrecord van veel gePEGyleerde geneesmiddelen anderen ervan heeft overtuigd dat "bezorgdheid over anti-PEG-antilichamen overschat wordt".

Szebeni zegt dat het mechanisme achter PEG-geconjugeerde anafylaxie relatief onbekend is, omdat het geen immunoglobuline E (IgE) betreft, het type antilichaam dat klassieke allergische reacties veroorzaakt. In plaats daarvan triggert PEG twee andere klassen van antilichamen, IgM en IgG, die betrokken zijn bij een tak van de aangeboren immuniteit van het lichaam, het complementsysteem genaamd, dat Szebeni tientallen jaren heeft bestudeerd.

In 1999 beschreef Szebeni tijdens zijn werk aan het Walter Reed Army Institute of Research een nieuw type door geneesmiddelen geïnduceerde reactie die hij complementactivatiegerelateerde pseudoallergie (CARPA) noemde, een niet-specifieke immuunrespons op op nanodeeltjes gebaseerde geneesmiddelen. vaak PEGylaten, die ten onrechte door het immuunsysteem als een virus worden herkend. Hij gelooft dat CARPA de ernstige anafylactoïde reacties verklaart die af en toe worden veroorzaakt door bepaalde gePEGyleerde geneesmiddelen, waaronder de kaskraker Doxil en pegnivacogin, een experimenteel stollingsmiddel waarvan de fase III-studie in 2014 werd stopgezet nadat sommige deelnemers ernstige allergische reacties ontwikkelden en een stierf.

Sommige wetenschappers geloven dat gePEGyleerde nanodeeltjes problemen kunnen veroorzaken via een ander mechanisme dan CARPA. In november publiceerden Phillips en collega's een paper waarin werd aangetoond dat mensen die een anafylactische reactie op gePEGyleerde geneesmiddelen hadden, toch IgE-antilichamen tegen PEG hadden, wat suggereert dat deze er mogelijk bij betrokken zijn, in plaats van IgG en IgM. Andere wetenschappers zijn er helemaal niet van overtuigd dat PEG erbij betrokken is. "Er zijn veel overdrijvingen als het gaat om het risico van PEG en CARP", zegt Moein Moghimi, een nanogeneeskunde-onderzoeker van Newcastle University die vermoedt dat een meer conventioneel mechanisme de reacties veroorzaakt. "Je geeft op de injectieplaats een adjuvans om het lokale immuunsysteem te stimuleren. Het komt voor dat sommige mensen te veel prikkels ervaren, omdat ze relatief veel lokale immuuncellen hebben."

Anderen merken op dat de hoeveelheid PEG in mRNA-vaccins in de orde van grootte kleiner is dan in de meeste gePEGyleerde geneesmiddelen. En hoewel deze medicijnen vaak intraveneus worden toegediend, worden de twee COVID-19-vaccins in een spier geïnjecteerd, wat leidt tot een vertraagde blootstelling en een veel lager niveau van PEG in het bloed, waar de meeste antilichamen worden aangetroffen. anti-PEG.

De vaccinbedrijven waren zich echter bewust van het risico. In een beursprospectus uit 2018 erkende Moderna de mogelijkheid van "reacties op de PEG van bepaalde lipiden of PEG's die anderszins verband houden met LNP." En in een artikel van september stelden BioNTech-onderzoekers een alternatief voor PEG voor voor het afgeven van therapeutisch mRNA, waarbij ze opmerkten: "PEGylering van nanodeeltjes kan ook aanzienlijke nadelen hebben met betrekking tot activiteit en veiligheid." Katalin Karikó, pionier op het gebied van mRNA-vaccins en senior vice-president van BioNTech, zei dat ze met Szebeni had besproken of de PEG in het vaccin een probleem zou kunnen zijn. Ze waren het erover eens dat, gezien de lage hoeveelheid lipiden en de intramusculaire toediening, het risico verwaarloosbaar was. Karikó benadrukte dat, op basis van wat we tot nu toe weten, het risico nog steeds laag is. "Alle vaccins brengen enig risico met zich mee. Maar het voordeel van het vaccin weegt zwaarder dan het risico", zegt hij.

Wetenschappers die denken dat PEG de boosdoener kan zijn, zijn het erover eens en benadrukken dat vaccinatie moet worden voortgezet. "We moeten gevaccineerd worden", zegt Phillips. "We moeten proberen deze pandemie te beperken." Maar er zijn meer gegevens over bijwerkingen nodig, voegt hij eraan toe: "De komende weken in de VS zullen buitengewoon belangrijk zijn om te bepalen wat er vervolgens moet gebeuren."