Wanneer werd het pneumokokkenvaccin geboren?

De eerste bekende pneumokokkenvaccins in de Verenigde Staten dateren uit 1909 in de vorm van hittebehandelde helecelvaccins. Deze vroege vaccins bleven beschikbaar tot het midden van de jaren dertig, en veel van deze producten bevatten aanvullende vaccins gericht op het voorkomen van ziekten veroorzaakt door Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Neisseria catarrhalis en andere.⁽¹⁾
De eerste pneumokokkenvaccinstudies begonnen in 1911 in Zuid-Afrika en er waren mijnwerkers bij betrokken die een vaccin met hele cellen kregen, bestaande uit bekende pneumokokkenstammen die in omloop waren. De resultaten van dit eerste onderzoek werden onjuist geregistreerd en als gevolg daarvan werd in de zomer van 1912 een tweede proef met een vaccin met een vergelijkbare formulering gestart. Dit tweede vaccin bood naar verluidt enige bescherming tegen longontsteking, maar deze bescherming duurde slechts ongeveer twee maanden. Hoewel vaccinatie het aantal longontstekingen enigszins leek te verminderen, had het bovendien geen invloed op het sterftecijfer door longontsteking.

Uit een derde onderzoek, waarbij een vergelijkbaar pneumokokkenvaccin werd gebruikt, bleek dat het aantal longontstekingen met 25-50% en het sterftecijfer met 40-50% daalde.⁽²⁾ Sir Almroth Knight, de hoofdonderzoeker die betrokken was bij de eerste drie klinische onderzoeken, besteedde echter geen aandacht aan de longontstekingsstammen die in de vaccins werden gebruikt, waardoor het moeilijk werd om de algehele effectiviteit van pneumokokkenvaccinatie te bepalen.⁽³⁾ Sir F. Spencer Lister, een beschermeling van Sir Almroth Knight, breidde het eerdere werk van Knight uit door een systeem te ontwikkelen voor het identificeren en typen van verschillende pneumokokkenstammen. Lister merkte de aanwezigheid op van unieke pneumokokkenstammen die niet voorkomen in Noord-Amerika en Europa.
In 1914 ontwikkelde Lister het eerste pneumokokkenvaccin met hele cellen dat drie specifieke stammen van S. pneumoniae bevatte, nu bekend als serotypen 1, 2 en 5.⁽⁴⁾ Bij de Lister-vaccinstudies werden drie doses van het vaccin met een tussenpoos van een week toegediend aan mijnwerkers die in drie verschillende Zuid-Afrikaanse mijnen werkten. In alle drie de mijnen was er een afname van de morbiditeit en mortaliteit door pneumokokken in de zes tot twaalf maanden van observatie na vaccinatie.⁽⁵⁾
In 1918 breidde Lister zijn vaccin uit door nog eens vijf pneumokokkenstammen toe te voegen en hij was van plan dit vaccin aan alle Zuid-Afrikaanse mijnwerkers toe te dienen. Halverwege de jaren twintig bleek zijn vaccin echter niet effectief. In het begin van de jaren dertig bleef het aantal longontstekingen veroorzaakt door de stammen 30, 1, 2 en 5, vier stammen waarop zijn vaccin zich richtte, laag; Er werd echter vastgesteld dat het aantal longontstekingen veroorzaakt door stam 7, een stam die ook in het vaccin aanwezig is, driemaal hoger was onder degenen die het vaccin kregen.⁽⁶⁾

Tijdens de Eerste Wereldoorlog werden op twee Amerikaanse militaire bases vaccinatiecampagnes tegen pneumokokken gestart en werden troepen gevaccineerd met een pneumokokkenvaccin dat de stammen 2, 1 en 2 bevatte. Vaccinatie bleek het aantal longontstekingen veroorzaakt door de specifieke stammen van het vaccin te verminderen. , maar ontvangers van vaccins werden slechts gedurende een periode van 3-2 maanden onderzocht en de langetermijneffectiviteit van het vaccin werd nooit vastgesteld.^(7-8)

Tijdens de grieppandemie van 1918 werden tijdens de grieppandemie van XNUMX ook pneumokokkenvaccins toegediend, waaronder op militaire bases, met gemengde effectiviteit. Vaccins die tijdens deze periode werden toegediend, omvatten ook stammen van andere bacteriën, zoals B. influenza, Staphylococcus aureus of hemolytische streptokokken.⁽⁹⁾

Pneumokokkenkapselpolysachariden werden ontdekt in 1916-1917, maar het duurde tot 1927 voordat onderzoekers begrepen dat de polysachariden een immuunrespons konden veroorzaken. Het eerste pneumokokkenpolysacharidevaccin bevatte stam 1 en stam 2. Het vaccin werd in de jaren dertig toegediend aan ongeveer 120.000 mannen van de Civilian Conservation Corp (CCC) als onderdeel van verschillende klinische onderzoeken. De werkzaamheid van het vaccin werd slechts een paar maanden onderzocht en er zijn nooit langetermijnstudies afgerond.^(10-11)

In 1937 werd een polysacharidevaccin met pneumokokkenstam (serotype) 1 gebruikt tijdens een longontstekingsepidemie in een psychiatrisch ziekenhuis voor volwassenen. Deze studie meldde dat het vaccin het aantal longontstekingen aanzienlijk verminderde.^(12-13)

Zowel militaire als civiele klinische proeven met pneumokokkenpolysacharidevaccins hebben gunstige resultaten opgeleverd.^(14-15) en in 1947 werden de eerste licenties voor het pneumokokkenpolysacharidevaccin verleend aan E.R. Squibb & Sons.⁽¹⁶⁾ Het Squibb-vaccin voor volwassenen bevatte de serotypen 1, 2, 3, 5, 7 en 8, terwijl het pediatrische vaccin de serotypen 1, 4, 6, 14, 18 en 19 bevatte.⁽¹⁷⁾ Het gebruik van deze vaccins was van korte duur, omdat artsen er de voorkeur aan gaven nieuw ontdekte antibiotica te gebruiken om longontsteking te behandelen. De productie van pneumokokkenpolysacharidevaccins eindigde in 1951 en 1954.

Eli Lilly & Co kreeg van de NIH een contract toegewezen voor onderzoek en ontwikkeling van een effectief pneumokokkenpolysacharidevaccin. In 1972 begon het testen van het pneumokokkenvaccin van Eli Lilly in Zuid-Afrika; in 20 had Eli Lilly echter de onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten stopgezet nadat hij verschillende problemen met het vaccin had ondervonden.^(21-22)
Ondertussen waren Merck Sharp en Dohme, voortbouwend op de kennis en ervaring die eind jaren zestig waren opgedaan bij onderzoek en ontwikkeling van een meningokokkenpolysacharidevaccin voor het Amerikaanse leger, in 60 al begonnen met de ontwikkeling van een polysacharidevaccin tegen pneumokokken. Merck koos er ook voor om de klinische studies te voltooien. proeven met het pneumokokkenvaccin in Zuid-Afrika en rapporteerden dat de 1970- en 6-stapsvaccins het aantal gevallen van pneumokokkenpneumonie met respectievelijk 12 en 76 procent verminderden.⁽²³⁾

In 1976 vroeg Merck een licentie aan voor de productie en marketing van een 14-valent kapselpolysacharidevaccin, PNEUMOVAX, dat op 21 november 1977 door de FDA werd goedgekeurd.⁽²⁴⁾ In januari 1978 adviseerde de Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) van de CDC om het nieuwe pneumokokkenvaccin te geven aan alle kinderen en volwassenen van 2 jaar en ouder met chronische gezondheidsproblemen, waaronder sikkelcelziekte, miltdisfunctie, diabetes mellitus en chronische ziekte. nier-, long-, lever- en nierziekten. Het vaccin is ook goedgekeurd voor gebruik tijdens een pneumokokkenuitbraak waarbij een gesloten populatie betrokken is, zoals een verpleeghuis of een soortgelijke instelling.⁽²⁵⁾

Lederle, een ander gevestigd vaccinbedrijf, was in de jaren zeventig ook begonnen met onderzoek en ontwikkeling van een pneumokokkenpolysacharidevaccin, en in augustus 70 kreeg PNU-IMUNE, het 1979-valente pneumokokkenvaccin, de goedkeuring van de FDA.⁽²⁶⁾

Begin jaren tachtig erkenden pneumokokkenexperts de noodzaak om het aantal pneumokokkenstammen in het polysacharidevaccin uit te breiden om de dekking op wereldschaal te verbeteren. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) rapporteerde samen met de regeringen van verschillende landen dat een 80-valent pneumokokkenvaccin wereldwijd een betere bescherming zou bieden tegen pneumokokkenziekte. In 23 introduceerden Merck en Lederle pneumokokkenpolysacharidevaccins (PPV1983) die 23 pneumokokkenstammen bevatten waarvan werd aangenomen dat ze ongeveer 23% van alle gevallen van bacteriële longontsteking in de Verenigde Staten veroorzaakten. De PPV87-vaccins zijn opnieuw geformuleerd om 23 mcg van elk specifiek antigeen te bevatten, een afname ten opzichte van de 25 mcg per antigeen die wordt aangetroffen in het 50-valente vaccin, in een poging om de veiligheid en de immuunrespons beter in evenwicht te brengen.⁽²⁷⁾
De Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) van de CDC stemde in 1984 voor de aanbeveling dat alle volwassenen van 65 jaar en ouder één dosis PPV23-vaccin zouden krijgen. Deze aanbeveling werd gedaan ondanks de wetenschap dat uit twee afzonderlijke onderzoeken was gebleken dat het vaccin niet effectief was bij het terugdringen van pneumokokkeninfecties en sterfgevallen.⁽²⁸⁾ ACIP bleef ook aanbevelen dat alle volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder met chronische aandoeningen of immunosuppressie één dosis van het vaccin krijgen.⁽²⁹⁾

In 1997 werden de aanbevelingen voor PPV23 bijgewerkt om speciale populaties op te nemen, zoals personen die in verpleeghuizen en andere instellingen voor langdurige zorg wonen, en voor gebruik bij inheemse bevolkingsgroepen in Alaska en sommige Indiaanse populaties.⁽³⁰⁾

Omdat pneumokokkenpolysacharidevaccins niet effectief zijn gebleken bij kinderen jonger dan 2 jaar, ging de ontwikkeling van vaccins door.⁽³¹⁾ Sterfgevallen als gevolg van pneumokokken kwamen niet vaak voor bij kinderen, behalve in gevallen van immunosuppressie, meningitis of ernstige bacteriëmie na verwijdering van de milt, maar kinderen van 2 jaar en jonger en volwassenen van 65 jaar en ouder op XNUMX-jarige leeftijd worden nog steeds door gezondheidsfunctionarissen in aanmerking genomen. een groter risico lopen op pneumokokkeninfecties.⁽³²⁾

De ontwikkeling van een methode voor het binden van een polysacharide aan een dragereiwit om de immuunrespons te versterken begon in 1980, en in 1987 was het Hib-conjugaatvaccin het eerste vaccin dat gebruik maakte van polysacharide-eiwitconjugatietechnologie dat door de FDA werd goedgekeurd.⁽³³⁾

Wyeth Lederle was de eerste vaccinfabrikant die een conjugaatvaccin tegen pneumokokken ontwikkelde. In klinische onderzoeken voorafgaand aan de vergunningverlening werd Prevnar 7 (PCV7) getest tegen een experimenteel meningitis C-vaccin.⁽³⁴⁾ waardoor de wetenschappelijke geldigheid van het experiment ernstig in gevaar werd gebracht. Het vaccin kreeg echter in februari 2000 nog steeds goedkeuring van de FDA.⁽³⁵⁾

Het 7-valente pneumokokkenconjugaatvaccin bevatte Streptococcus pneumoniae-serotypen 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F, individueel geconjugeerd aan het difterie-CRM197-eiwit en werd goedgekeurd voor gebruik bij zuigelingen en kinderen op 2, 4, 6 en 12-jarige leeftijd. Leeftijd vanaf 15 maanden voor de preventie van invasieve ziekten veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae door de in het vaccin aanwezige stammen.⁽³⁶⁾

Op 21 juni 2000 stemde de Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) van de CDC voor het aanbevelen van het gebruik van het PCV7-vaccin bij alle kinderen van 23 maanden en jonger, evenals bij kinderen van 24 tot 59 maanden die van mening zijn dat ze een hoog risico lopen op ernstige ziekten. pneumokokkeninfectie.⁽³⁷⁾ Zeer succesvolle promotie door Wyeth Lederle, de CDC en de American Academy of Pediatrics (AAP) maakte Prevnar (PCV7) tot het best verkochte nieuwe medicijnproduct van 2000, met een omzet van $ 461 miljoen.⁽³⁸⁾

In oktober 2002 keurde de FDA PCV7 goed voor de preventie van middenoorontstekingen (otitis media), ondanks uit klinische onderzoeken dat het vaccin slechts 7% effectief was tegen alle soorten acute otitis media.^(39-40)

Na de introductie van PCV7 op wereldschaal begonnen wetenschappers te melden dat, hoewel het vaccin effectief leek in het verminderen van het nasofaryngeale dragerschap van S. pneumoniae-stammen die in het vaccin aanwezig zijn, deze vermindering had geleid tot een significante toename van het aantal niet-vaccintypes.⁽⁴¹⁾ in het bijzonder stam 19A, een zeer virulent en antibioticaresistent serotype.^(42-43) In Spanje is er na de introductie van PCV7 sprake van een toename van invasieve pneumokokkenziekte, met de opkomst van verschillende niet-vaccinstammen.^(44-45-46)

Vaccinfabrikanten hebben gereageerd op de opkomst van meer antibioticaresistente S. pneumoniae-stammen door nieuwe pneumokokkenvaccins te introduceren die extra stammen bevatten. In maart 2009 kreeg Synflorix (PCV10), een 10-valent pneumokokkenconjugaatvaccin, dat drie extra stammen bevat die niet aanwezig zijn in PCV7 (1, 5 en 7F), goedkeuring voor gebruik in Europa.⁽⁴⁷⁾ Een jaar later, in februari 2010, ontving Wyeth Pharmaceuticals goedkeuring voor Prevnar 13 (PCV13), een 13-valent pneumokokkenconjugaatvaccin, dat zes extra stammen (6, 1, 3, 5A, 6F en 7A) toevoegde aan het oorspronkelijke Prevnar-vaccin. vaccin (PCV).⁽⁴⁸⁾

Aanbevelingen voor het gebruik van PCV13 werden onmiddellijk uitgebracht door de Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) van de CDC, die in essentie het gebruik van PCV13 in plaats van PCV7 aanbeveelde. Vóór goedkeuring door de FDA werd de veiligheid van PCV13 onderzocht bij minder dan 4.800 gezonde zuigelingen en kinderen, en werd het vaccin vergeleken met zuigelingen en kinderen die PCV7 kregen, alleen of in combinatie met andere vaccins.⁽⁴⁹⁾

ACIP adviseerde PCV13 ook voor niet eerder gevaccineerde kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar, van wie wordt aangenomen dat ze een hoog risico lopen op pneumokokkenziekte als gevolg van immunosuppressieve aandoeningen, waaronder sikkelcelziekte, asplenie, HIV, de aanwezigheid van een cochleair implantaat of lekkage van hersenvocht.^(50-51) Ten tijde van deze aanbeveling in december 2010 had de FDA het vaccin niet goedgekeurd voor gebruik bij kinderen ouder dan 59 maanden en had zij het gebruik van het PCV13-vaccin tot januari 6 niet uitgebreid naar kinderen en adolescenten in de leeftijd van 17 tot 2013 jaar.⁽⁵²⁾

In december 2011 keurde de FDA het uitgebreide gebruik van PCV13 goed onder een "versnelde goedkeuring" -procedure, zodat ook volwassenen van 50 jaar en ouder erbij betrokken konden worden.⁽⁵³⁾ Dankzij het "versnelde goedkeuringsproces" kunnen producten die bedoeld zijn om een ​​ernstige aandoening te behandelen of een onvervulde behoefte te vervullen, sneller goedkeuring krijgen van de FDA op basis van laboratoriumtests of andere metingen waarvan wordt aangenomen dat ze het klinische voordeel voorspellen.⁽⁵⁴⁾ In dit geval werd een vergelijking gemaakt tussen de antilichaamreacties van proefpersonen die PCV13 of het 23-valente polysacharidevaccin van Merck (PPSV23) kregen. PCV 13 bleek een vergelijkbare of grotere antilichaamrespons te hebben dan PPSV23, en de FDA stond toe dat dit laboratoriumresultaat voldeed aan de vereiste om versnelde goedkeuring te krijgen, ondanks het feit dat ze wisten dat het niveau van door vaccins geïnduceerde antilichamen nodig was om een ​​individu tegen een bepaalde stam te beschermen. pneumokokkeninfectie is onbekend.^(55-56)

Hoewel ACIP weigerde PCV13 routinematig aan te bevelen voor volwassenen ouder dan 50 jaar na goedkeuring door de FDA om het gebruik ervan uit te breiden,⁽⁵⁷⁾ de commissie stemde in juni 19 voor het aanbevelen van het vaccin voor gebruik bij immuungecompromitteerde volwassenen van 2012 jaar en ouder.⁽⁵⁸⁾ De FDA keurde PCV13 echter pas op 19 juli 49 goed voor gebruik bij volwassenen van 11 tot 2016 jaar.⁽⁵⁹⁾

In 2014 heeft ACIP zijn aanbevelingen voor het gebruik van PCV13 bijgewerkt, waarbij werd aanbevolen het vaccin toe te dienen aan alle oudere volwassenen van 65 jaar en ouder, naast het eerder aanbevolen PPSV23-vaccin;⁽⁶⁰⁾ In oktober 2018 meldde ACIP echter dat deze aanbeveling het aantal longontstekingen onder mensen van 65 jaar en ouder niet verminderde.⁽⁶¹⁾

Sinds de introductie van PCV13 zijn er steeds meer pneumokokkenstammen opgedoken die niet onder het vaccin vallen. Amerikaanse onderzoekers hebben opgemerkt dat hoewel invasieve pneumokokkenziekte is afgenomen sinds de introductie van pneumokokkenconjugaatvaccins, S. pneumoniae-stammen zich hebben aangepast en dat er antibioticaresistente niet-vaccinstammen zijn ontstaan.^(62-63) Deze niet-vaccinstammen omvatten de stammen 33F, 22F, 12, 15B, 15C en 23A.⁽⁶⁴⁾

Korea ook,⁽⁶⁵⁾ Taiwan,⁽⁶⁶⁾ en diverse West-Europese landen,⁽⁶⁷⁾ hebben een toename gemeld van pneumokokkenstammen die niet onder PCV13 vallen, en wetenschappers blijven monitoring van pneumokokkenstammen en verdere vaccinontwikkeling aanbevelen als reactie op de voortdurende opkomst van niet-vaccinachtige stammen.^{(68-69-70-71-72)}