Peter Doshi: Pfizer- en Moderna-vaccins "95% effectief" - we hebben meer details en ruwe gegevens nodig.
Toen ik vijf weken geleden vragen stelde over de Covid-19-vaccintestresultaten van Pfizer en Moderna, was alles wat openbaar was, de studieprotocollen en enkele persberichten. Tegenwoordig zijn twee artikelen en ongeveer 400 pagina's met samenvattende gegevens beschikbaar in de vorm van meerdere rapporten die door en aan de FDA zijn ingediend voordat het agentschap het mRNA-vaccin van elk bedrijf vrijgeeft voor noodvergunning. Hoewel sommige aanvullende details geruststellend zijn, zijn andere dat niet. Hier schets ik nieuwe zorgen over de betrouwbaarheid en significantie van de gerapporteerde werkzaamheidsresultaten.
"Verdachte covid-19"
De aandacht was volledig gericht op de uitstekende resultaten op het gebied van werkzaamheid: Pfizer rapporteerde 170 gevallen van Covid-19, verdeeld in 8 in de groep gevaccineerde proefpersonen en 162 onder degenen die placebo kregen. Maar deze aantallen werden verminderd door een categorie genaamd "Covid-19-verdachten" - dat wil zeggen, degenen met Covid-19-symptomen die niet bevestigd zijn door de PCR-test. Volgens het FDA-vaccinrapport van Pfizer waren er in totaal 3410 gevallen van 'verdachte maar onbevestigde Covid-19' in de totale studiepopulatie en hiervan kwamen er 1594 voor in de vaccingroep, tegenover 1816 in de placebogroep.
Met 20 keer meer verdachte gevallen dan bevestigde gevallen, kan deze categorie patiënten niet worden genegeerd, simpelweg omdat er geen positief PCR-testresultaat was.
Dit maakt begrip zelfs nog urgenter. Een ruwe schatting van de effectiviteit van het vaccin tegen het ontwikkelen van Covid-19-symptomen, met of zonder een positief PCR-testresultaat, zou een relatieve risicoreductie van 19% vertegenwoordigen (zie voetnoot) - ver onder de Effectiviteitsdrempel van 50% vereist door regelgevende instanties voor autorisatie.
Zelfs na het verwijderen van gevallen die optraden binnen zeven dagen na vaccinatie (409 met Pfizer-vaccin versus 287 met placebo), die de meeste symptomen als gevolg van kortdurende vaccinreactogeniteit zouden moeten omvatten, blijft de werkzaamheid van het vaccin laag en bereikt 29%. (zie voetnoten).
Als veel of de meeste van deze vermoedelijke gevallen zich hadden voorgedaan bij mensen die een vals-positief resultaat hadden bij de PCR-test, zou dit een dramatische vermindering van de effectiviteit van het vaccin betekenen. Maar aangezien griepachtige ziekten altijd verschillende oorzaken hebben gehad - rhinovirussen, influenzavirussen, andere coronavirussen, adenovirussen, respiratoir syncytieel virus, enz. - zouden sommige of veel van de vermoedelijke covid-19-gevallen kunnen worden toegeschreven aan verschillende veroorzakers. .
Maar waarom moet etiologie worden overwogen? Als "vermoedelijk covid-19" in wezen hetzelfde klinische beloop had als bevestigde gevallen van covid-19, dan zou "verdacht plus bevestigd" een significanter klinisch eindpunt kunnen vormen dan alleen bevestigde gevallen van Covid-19.
Als bevestigde gevallen echter gemiddeld ernstiger waren dan vermoedelijke gevallen, moeten we er toch rekening mee houden dat uiteindelijk niet de gemiddelde klinische ernst relevant is, maar de incidentie van ziekenhuisopnames.
Met 20 keer meer verdachte gevallen dan bevestigd, en met onderzoeken die niet zijn ontworpen om te beoordelen of vaccins de virale overdracht kunnen onderbreken, een analyse van de ernst van de ziekte ongeacht de veroorzaker - d.w.z. ziekenhuisopnames. ICU-gevallen en sterfgevallen onder deelnemers aan de studie - lijkt het minst gedaan te worden en is de enige manier om het werkelijke vermogen van vaccins om de pandemie te beheersen te beoordelen.
Het is duidelijk dat gegevens nodig zijn om deze vragen te beantwoorden, maar Pfizers rapport van 92 pagina's vermeldde niet de 3410 gevallen van vermoedelijke Covid-19. Zelfs de publicatie ervan op de New England Journal of Medicine. Noch een van de rapporten over het Moderna-vaccin. De enige bron die dit lijkt te hebben gemeld, is de FDA-beoordeling van het Pfizer-vaccin.
De 371 personen die zijn uitgesloten van de analyse van de doeltreffendheid van het Pfizer-vaccin.
Een andere reden waarom we meer gegevens nodig hebben, is om een onverklaarbaar detail te analyseren dat is geïdentificeerd in een tabel van de FDA-beoordeling van het Pfizer-vaccin: 371 personen werden uitgesloten van de analyse voor de beoordeling van de werkzaamheid voor 'belangrijke afwijkingen van het protocol binnen of vóór 7 dagen na de tweede dosis ". Zorgwekkend is de onbalans tussen de gerandomiseerde groepen in het aantal van deze uitgesloten individuen: 311 uit de vaccingroep versus 60 uit de placebo. (Daarentegen werden in de Moderna-onderzoeken slechts 36 deelnemers uitgesloten van de werkzaamheidsanalyse voor "belangrijke protocolafwijkingen" - 12 vaccingroepen versus 24 placebogroepen.)
Wat waren deze protocolafwijkingen in de Pfizer-studie en waarom werden vijf keer zoveel deelnemers aan vaccingroepen uitgesloten? Het FDA-rapport zegt dat niet, en deze uitsluitingen zijn zelfs in het Pfizer-rapport en in de tijdschriftpublicatie moeilijk te herkennen.
Pijn- en koortsmedicatie, ontmaskering en beoordelingscommissies voor primaire evenementen.
Vorige maand uitte ik mijn bezorgdheid over de mogelijke verstorende rol van pijnstillers en antipyretica bij de behandeling van symptomen. Ik heb gespeculeerd dat sommige medicijnen de symptomen kunnen maskeren, wat leidt tot onderopsporing van Covid-19-gevallen, waarschijnlijk meer bij mensen die het vaccin hebben gekregen in een poging bijwerkingen te voorkomen of te behandelen. Het lijkt er echter op dat dit vermogen om de resultaten te verwarren vrij beperkt is: zelfs als de resultaten erop wijzen dat deze geneesmiddelen tussen de 3 en 4 keer meer werden ingenomen in de vaccingroep dan in de placebogroep (althans wat betreft Pfizer-vaccin, heeft Moderna dit niet duidelijk benadrukt in het rapport), was het gebruik ervan vermoedelijk geconcentreerd in de eerste week na toediening van het vaccin, om lokale bijwerkingen op de injectieplaats en systemische bijwerkingen te verzachten.
Maar de cumulatieve incidentiecurves duiden op een redelijk constant aantal bevestigde gevallen van covid-19, waarbij de aanvangsdata van de symptomen zich uitstrekken tot ver voorbij een week na toediening.
Dat gezegd hebbende, biedt het hogere percentage drugsgebruik in de gevaccineerde arm meer dan één reden tot bezorgdheid over niet-officiële blootstelling.
Gezien de reactogeniciteit van vaccins is het moeilijk voor te stellen dat de deelnemers en onderzoekers zich niet konden voorstellen in welke groep ze zaten.
Het primaire eindpunt in onderzoeken is nogal subjectief, waardoor dubbelblind een belangrijk probleem is. Maar noch de FDA, noch de bedrijven lijken de betrouwbaarheid van de dubbelblinde procedure en het effect ervan in de gerapporteerde resultaten formeel te hebben onderzocht.
We weten ook niet genoeg over de processen van de beoordelingscommissies voor primaire evenementen die de covid-19-zaken telden.
Waren ze niet op de hoogte van de informatie over antilichaamtiters en symptomen van patiënten in de eerste week na vaccinatie? Welke criteria gebruikten ze en waarom, met een primaire gebeurtenis bestaande uit een door de patiënt gerapporteerde uitkomst (Covid-19-symptomen) en PCR-testresultaat, was dit soort commissie zelfs nodig? Het is ook belangrijk om te weten wie er in deze commissies zat. Hoewel Moderna een evaluatiecommissie van vier leden heeft aangesteld - alle aan de universiteit verbonden artsen - stelt het protocol van Pfizer dat er 3 Pfizer-medewerkers werkten. Ja, Pfizer-medewerkers.
Effectiviteit van vaccinatie bij mensen die al Covid hebben gehad?
Personen met een bekende eerdere SARS-CoV-2-infectie of een eerdere diagnose van Covid 19 werden uitgesloten van de Moderna- en Pfizer-onderzoeken. Toch werden respectievelijk 1125 (3,0%) en 675 (2,2%) deelnemers aan de Moderna- en Pfizer-onderzoeken als positief beschouwd bij aanvang.
De veiligheid en werkzaamheid van het vaccin bij deze deelnemers heeft niet veel aandacht gekregen, maar aangezien steeds grotere delen van de bevolking van veel landen "post-Covid" kunnen zijn, lijken deze gegevens belangrijk - en des te meer omdat de Amerikaanse CDC aanbeveelt bieden het vaccin aan "ongeacht de geschiedenis van eerdere symptomatische of asymptomatische SARS-CoV-2-infectie".
Dit sluit aan bij de conclusies van het bureau dat het Pfizer-vaccin een werkzaamheid van ≥92% heeft en "geen specifiek veiligheidsprobleem" heeft bij mensen met een eerdere SARS-CoV-2-infectie.
Volgens mijn berekeningen rapporteerde Pfizer 8 gevallen van symptomatisch bevestigde Covid-19 bij mensen die positief waren voor SARS-CoV-2 aan het begin van het onderzoek (1 in de vaccingroep, 7 in de placebogroep, volgens de verschillen tussen tabellen 9 en 10) en Moderna, 1 casus (placebogroep, tabel 12). Maar met slechts 4 tot 31 gedocumenteerde herinfecties wereldwijd, hoe kunnen er negen bevestigde gevallen van Covid-19 zijn onder degenen die aan het begin van het onderzoek waren geïnfecteerd met SARS-CoV-2, in studies van tienduizenden, met een vervolg mediaan meer dan twee maanden? Is dit representatief voor de significante werkzaamheid van het vaccin, zoals de CDC lijkt te hebben beweerd? Of zou het iets anders kunnen zijn, zoals het voorkomen van Covid-19-symptomen, mogelijk met het vaccin of het gebruik van medicijnen die de symptomen onderdrukken, en niets te maken hebben met herinfectie? "
We hebben ruwe data nodig.
Om de vele open vragen over deze onderzoeken aan te pakken, is toegang tot ruwe gegevens vereist. Maar tot nu toe lijkt geen enkel bedrijf de gegevens met derden te hebben gedeeld.
Pfizer zegt de gegevens "op verzoek en onder voorbehoud van herziening" ter beschikking te zullen stellen. Dit voorkomt dat de gegevens openbaar worden gemaakt, maar laat in ieder geval de deur open. Hoe open is onduidelijk, aangezien het studieprotocol zegt dat Pfizer gegevens beschikbaar zal stellen 24 maanden nadat de onderzoeken zijn voltooid.
Moderna's verklaring over het delen van gegevens stelt dat "gegevens op verzoek beschikbaar kunnen zijn zodra het onderzoek is voltooid". Dit vertaalt zich in de tweede helft van 2022, want de opvolging staat gepland voor twee jaar.
De zaken zullen niet anders zijn voor het Oxford / AstraZeneca-vaccin, dat patiëntgegevens beloofde "wanneer het onderzoek is afgerond". En voor het Russische Sputnik V-vaccin zegt ClinicalTrials.gov dat er geen geplande uitwisseling van deelnemersgegevens is.
Het Europees Geneesmiddelenbureau en Health Canada kunnen echter gegevens delen voor elk vaccin dat veel eerder is goedgekeurd. EMA heeft zich er al toe verplicht de door Pfizer ingediende gegevens "te zijner tijd" op zijn website te publiceren, net als Health Canada.
peter doshi, hoofdredacteur, The BMJ
Belangenconflicten: Ik heb mezelf toegewijd aan de openbare publicatie van vaccin-testprotocollen en medeondertekende open brieven waarin wordt opgeroepen tot onafhankelijkheid en transparantie in het besluitvormingsproces met betrekking tot het covid-19-vaccin.
Voetnoten.
De berekeningen in dit artikel zijn als volgt: 19% = 1 - (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 - (8 + 1594 - 409) / (162 + 1816 - 287) Ik negeerde de noemers omdat ze vergelijkbaar zijn in groepen.