Toxiciteit van adjuvans aluminium
Int J Environ Res Public Health. 2019 juni 16; 16 (12). pii: E2129.
Aluminium in hersenweefsel bij epilepsie: een casusrapport van Camelford.
Inleiding: menselijke blootstelling aan aluminium is een groeiend probleem. In 1988 werd de bevolking van de stad Camelford in Cornwall blootgesteld aan buitengewoon hoge niveaus van aluminium in hun drinkwatervoorziening. Hierin leveren we bewijs dat aluminium een rol speelde bij het overlijden van een inwoner van Camelford na de ontwikkeling van laat optredende epilepsie. (2) Samenvatting van de casus: we hebben het aluminiumgehalte van hersenweefsel bij deze persoon gemeten en significante ophopingen van aluminium aangetoond in de hippocampus (4.35 (2.80) µg / g droog gewicht) en de occipitale lob (2.22 (2.23) µg / g dry wt., mean, SD, n = 5), waarbij de laatste geassocieerd is met abnormale calcificaties. Aluminiumspecifieke fluorescentiemicroscopie bevestigde de aanwezigheid van aluminium in beide weefsels en maakte de consistente waarneming van met aluminium beladen gliacellen in de nabijheid van aluminiumrijke cel / neuronaal afval. Deze waarnemingen ondersteunen een inflammatoire component in dit geval van laat optredende epilepsie. Congo-rood slaagde er niet in om amyloïde afzettingen in enig weefsel te identificeren, terwijl thioflavine S uitgebreide extracellulaire en intracellulaire tau-pathologieën vertoonde. (3) Discussie: We presenteren de eerste gegevens die aluminium in hersenweefsel bij epilepsie aantonen en suggereren, in het licht van complementair bewijs uit wetenschappelijke literatuur, het eerste bewijs dat aluminium een rol speelde bij de komst van dit geval van laat optredende volwassen epilepsie.
https://www.mdpi.com/1660-4601/16/12/2129/htm
Voor Chem. 2017 januari 9; 4: 48.
Van voorraadfles tot vaccin: opheldering van de deeltjesgrootteverdelingen van aluminiumadjuvantia met behulp van dynamische lichtverstrooiing.
Shardlow E.1, Schimmel M1, Exley C.1.
De fysisch-chemische eigenschappen van aluminiumzouten zijn belangrijke determinanten van hun resulterende adjuvantiteit in vivo wanneer ze worden toegediend als onderdeel van een vaccin. Hoewel er verbanden zijn tussen de deeltjesgrootte en de werkzaamheid van de immuunrespons, heeft de beperkte literatuur die de PSD van aluminiumadjuvantia direct karakteriseert de opheldering van een dergelijke relatie voor deze materialen belemmerd. Daarom werd deze vergelijkende studie uitgevoerd om de PSD van aluminiumadjuvantia tijdens het hele proces van vaccinformulering met DLS te volgen. Een aanzienlijk deel van de voorraadsuspensies was sterk geagglomereerd (> 9 μm) en Alhydrogel® vertoonde de kleinste mediane grootte (2677 ± 120 nm) in vergelijking met Adju-Phos® of Imject alum® (respectievelijk 7152 ± 308 en 7294 ± 146 nm) ) ondanks zijn grote polydispersiteitsindex (PDI). Verdunning van deze materialen veroorzaakte een zekere mate van desaggregatie in alle monsters, waarbij Adju-Phos® het meest significant werd beïnvloed. De aanwezigheid van BSA zorgde ervoor dat de mediane grootte van Alhydrogel® toenam, maar deze trends waren niet duidelijk wanneer modelvaccins werden geformuleerd met Adju-Phos® of Imject alum®. Desalniettemin vertoonden Alhydrogel® en Adju-Phos® vergelijkbare mediane groottes in aanwezigheid van dit eiwit (respectievelijk 4194 ± 466 en 4850 ± 501 nm), terwijl Imject alum® aanzienlijk kleiner was (2155 ± 485 nm). Deze resultaten suggereren dat de PSD van aluminiumadjuvantia sterk wordt beïnvloed door verdunning en de mate van eiwitadsorptie die wordt ervaren in het vaccin zelf. De grootte van het resulterende antigeen-adjuvans complex kan belangrijk zijn voor de immunologische herkenning ervan en de daaropvolgende klaring van de injectieplaats.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5220009/
Morphologie 100, 160-161. (2016).
Lage concentraties aluminiumhydroxide-adjuvans, die aggregaten van beperkte grootte vormen, induceert selectief cerebrale aluminiumtoename en langdurige neurotoxiciteit bij muizen.
Crépeaux G., Eidi H., David MO, Giros B., Authier FJ, Exley C., et al.
Achtergrond: Aluminiumhydroxide (aluin) wordt al lang als adjuvans aan vaccins toegevoegd. Het bestaat uit nanodeeltjes die aggregaten vormen. Onverwacht langdurige biopersistentie van aluinaggregaten werd gevonden in immuuncellen van patiënten met chronische vermoeidheid, cognitieve disfunctie, spierpijn en dysimmuniteit [1], [2]. We documenteerden in muizen langzame translocatie van alumaggregaten gevangen door monocyten-lineage cellen van de geïnjecteerde spier naar hersenen [3], [4], [5]. Hierin werden de hersenfunctie en de aluminium (Al) -concentratie lang na injecties onderzocht.
Methoden: Alhydrogel® werd geïnjecteerd in TA-spier bij volwassen vrouwelijke CD1-muizen in 3 doses variërend van 133 tot 800 μg Al / kg. Acht gevalideerde tests werden gebruikt om de cognitieve en motorische prestaties 180 dagen na injectie te evalueren. Hersenen werden verzameld voor bepaling van het Al-niveau en Iba-1-immunohistochemie.
Resultaten: Er werd een zeer ongebruikelijk neurotoxicologisch patroon waargenomen dat beperkt was tot lagere doses aluin. Neurologische gedragsveranderingen, waaronder verminderde activiteitsniveaus en veranderd angstachtig gedrag, werden gedocumenteerd bij dieren die werden blootgesteld aan de twee laagste doses (133 en 200 μg Al / kg) maar niet aan de hoogste dosis (800 μg Al / kg), vergeleken met controles . Consequent waren de cerebrale Al-spiegels verhoogd bij dieren die aan de laagste doses waren blootgesteld. Microgliale celverhoging werd gevonden in amygdala van de 200 μg Al / kg-groep. Interessant genoeg bevatten de geïnjecteerde suspensies die overeenkomen met de twee laagste doses veel kleinere aggregaten (1.50–1.75 μm) vergeleken met de hoogste dosis (4.70 μm).
Conclusie: Alumdeeltjes die in spieren worden geïnjecteerd, kunnen zes maanden na injectie bij muizen neurotoxische effecten en Al-cerebrale accumulatie veroorzaken. Neurotoxische effecten zijn beperkt tot lage concentratiesuspensies die kleine deeltjesaggregaten vormen. Van dergelijke aggregaten ter grootte van bacteriën is bekend dat ze selectief worden gevangen door cellen uit monocyten. Deze studie suggereert sterk dat, in tegenstelling tot "de dosis maakt het gif" paradigma van de klassieke toxicologie, alum toxicologie de specifieke regels van de toxicologie van kleine deeltjes volgt, en verdient daarom een diepgaande herwaardering. (Deze studie werd ondersteund door ANSM).
Toxicologie. 2017 Jan 15;375:48-57.
Niet-lineaire dosis-respons van aluminiumhydroxide adjuvante deeltjes: selectieve lage dosis neurotoxiciteit.
Crêpeaux G1, Tegen Eidi H.2, David MO3, Baba Amer Y4, Tzavara E.5, Gyros B5, Auteur FJ4, Exley C.6, Shaw CA7, Cadusseau J8, Gherardi RK4.
Aluminium (Al) oxyhydroxide (Alhydrogel®), het belangrijkste adjuvans waarvoor een vergunning is verleend voor vaccins voor mensen en dieren, bestaat uit primaire nanodeeltjes die spontaan agglomereren. Bezorgdheid over de veiligheid ontstond na de herkenning van de onverwacht langdurige biopersistentie in immuuncellen bij sommige individuen, en na meldingen van chronisch vermoeidheidssyndroom, cognitieve disfunctie, spierpijn, dysautonomie en auto-immuun- / inflammatoire kenmerken die tijdelijk verband houden met meerdere toedieningen van vaccins met Al-vaccins. Muisexperimenten hebben de vangst en het trage transport ervan door cellen van de monocyt-afstamming van de geïnjecteerde spier naar lymfoïde organen en uiteindelijk de hersenen gedocumenteerd. De huidige studie was gericht op het evalueren van de hersenfunctie van de muis en de Al-concentratie 180 dagen na injectie van verschillende doses Alhydrogel® (200, 400 en 800 μg Al / kg lichaamsgewicht) in de tibialis anterior spier bij volwassen vrouwelijke CD1-muizen. Cognitieve en motorische prestaties werden beoordeeld door 8 gevalideerde tests, microgliale activering door Iba-1 immunohistochemie en Al-niveau door atoomabsorptiespectroscopie in grafietovens. Er werd een ongebruikelijk neurotoxicologisch patroon waargenomen dat beperkt was tot een lage dosis Alhydrogel®. Neurologische gedragsveranderingen, waaronder verminderde activiteitsniveaus en veranderd angstachtig gedrag, werden waargenomen in vergelijking met controles bij dieren die waren blootgesteld aan 200 μg Al / kg maar niet aan 400 en 800 μg Al / kg. Consequent leek het aantal microglia verhoogd te zijn in de ventrale voorhersenen van de 200 μg Al / kg-groep. Cerebrale Al-niveaus waren selectief verhoogd bij dieren die aan de laagste dosis waren blootgesteld, terwijl spiergranulomen bij deze dieren na 6 maanden bijna volledig waren verdwenen. We concluderen dat Alhydrogel® geïnjecteerd met een lage dosis in muisspieren selectief kan leiden tot langdurige cerebrale Al-accumulatie en neurotoxische effecten. Om dit onverwachte resultaat te verklaren, heeft een weg die in de toekomst zou kunnen worden onderzocht betrekking op de grootte van het adjuvans, aangezien de geïnjecteerde suspensies die overeenkomen met de laagste dosis, maar niet met de hoogste doses, uitsluitend kleine agglomeraten bevatten in het bereik van de bacteriegrootte waarvan bekend is dat ze gunstig zijn voor invangen en, vermoedelijk, transport door monocyt-afstammingscellen. In ieder geval lijkt de opvatting dat Alhydrogel® neurotoxiciteit gehoorzaamt aan "de dosis maakt het vergif" -regel van klassieke chemische toxiciteit te simplistisch.
NPJ-vaccins. 2018 Oct 10; 3: 51.
Het gebruik van aluminiumadjuvantia in vaccins optimaliseren: misschien krijgt u wel wat u wilt.
Hogen Esch H1,2, O'Hagan DT3, Vos CB4,5.
Aluminiumbevattende adjuvantia worden al meer dan 90 jaar gebruikt om de immuunrespons op vaccins te versterken. Recent werk heeft ons begrip van de fysische, chemische en biologische eigenschappen van deze adjuvantia aanzienlijk verbeterd, en biedt belangrijke inzichten over onderliggende mechanismen. Gezien het succes op lange termijn van aluminiumadjuvantia, zijn wij van mening dat ze de "gouden standaard" moeten blijven vertegenwoordigen waarmee alle nieuwe adjuvantia moeten worden vergeleken. Nieuwe vaccinkandidaten die adjuvantia nodig hebben om een beschermende immuunrespons op te wekken, moeten eerst worden geëvalueerd met aluminiumadjuvantia voordat andere, meer experimentele benaderingen worden overwogen, aangezien het gebruik van gevestigde adjuvantia zowel de klinische ontwikkeling als de regulerende route zou vergemakkelijken. Het voortdurende gebruik van aluminiumadjuvantia vereist echter een beoordeling van hun complexiteit, in combinatie met toegang tot de nodige expertise om vaccinformuleringen te optimaliseren. In dit artikel zullen we de eigenschappen van aluminiumadjuvantia bespreken en die elementen benadrukken die cruciaal zijn om de vaccinprestaties te optimaliseren. We zullen bespreken hoe andere componenten (hulpstoffen, TLR-liganden, enz.) De interactie tussen adjuvantia en antigenen kunnen beïnvloeden, en de potentie van vaccins. Deze review biedt een hulpmiddel en gids, die uiteindelijk zullen bijdragen aan de succesvolle ontwikkeling van nieuwere, effectievere en veiligere vaccins
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6180056/
Int J Environ Res Public Health. 2019 april 24; 16 (8). pii: E1459.
Intracellulair aluminium in inflammatoire en gliacellen in cerebrale amyloïde angiopathie: een casusrapport.
Schimmel M, Cotel J, Koning A, Exley C.
Inleiding: In 2006 rapporteerden we over zeer hoge niveaus van aluminium in hersenweefsel in een ongebruikelijk geval van cerebrale amyloïde angiopathie (CAA). De betrokken persoon was blootgesteld aan extreem hoge niveaus van aluminium in zijn drinkwater als gevolg van een notoir vervuilingsincident in Camelford, Cornwall, in het Verenigd Koninkrijk. De recente ontwikkeling van aluminiumspecifieke fluorescentiemicroscopie heeft het nu mogelijk gemaakt om de locatie van aluminium in deze hersenen te identificeren. (2) Casusoverzicht: we gebruikten aluminiumspecifieke fluorescentiemicroscopie parallel met Congo-rode kleuring en gepolariseerd licht om de locatie van aluminium en amyloïde in hersenweefsel te identificeren van een persoon die was overleden aan een zeldzaam en ongebruikelijk geval van CAA. Aluminium was bijna uitsluitend intracellulair en voornamelijk in inflammatoire en gliacellen, waaronder microglia, astrocyten, lymfocyten en cellen aan de binnenkant van de choroïde plexus. Complementaire kleuring met Congo-rood toonde aan dat aluminium en amyloïde niet samen in deze weefsels lagen. (3) Discussie: De waarneming van overwegend intracellulair aluminium in deze weefsels was nieuw en iets soortgelijks is alleen eerder waargenomen in gevallen van autisme. De resultaten suggereren in dit geval een sterke inflammatoire component en ondersteunen een rol voor aluminium in dit zeldzame en ongebruikelijke geval van CAA.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6518255/pdf/ijerph-16-01459.pdf
Allergie Astma Clin Immunol. 2018 Nov 7; 14: 80.
Het enigma ontrafelen: de relatie tussen de fysisch-chemische eigenschappen van op aluminium gebaseerde adjuvantia en hun immunologische werkingsmechanismen ophelderen.
Shardlow E., Schimmel M, Exley C.
Aluminiumzouten zijn verreweg de meest algemeen gebruikte adjuvantia in vaccins. Er zijn slechts twee aluminiumzouten die worden gebruikt in klinisch goedgekeurde vaccins, Alhydrogel® en AdjuPhos®, terwijl het nieuwe aluminiumadjuvans dat in Gardasil® wordt gebruikt een gesulfateerde versie van de laatste is. We hebben de fysisch-chemische eigenschappen van deze twee aluminiumadjuvantia onderzocht en specifiek in milieus die zowel de vaccindragers als de samenstelling van injectieplaatsen benaderen. Daarnaast hebben we een monocytische cellijn gebruikt om de relatie tussen hun fysisch-chemische eigenschappen en hun internalisatie en cytotoxiciteit vast te stellen. We benadrukken dat aluminiumadjuvantia die in klinisch goedgekeurde vaccins worden gebruikt, chemisch en biologisch ongelijk zijn met gelijktijdig potentieel verschillende rollen in vaccingerelateerde bijwerkingen.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6223008/pdf/13223_2018_Article_305.pdf
Dierenarts Pathol. 2019 May;56(3):418-428.
Granulomen na subcutane injectie met producten die aluminiumadjuvans bevatten bij schapen.
Asin J1, Molin J1, Perez M2, Pinczowski P.1, Gimeno M1, Navascués N3, Muniesa A1, de Blas I1, Lacasta D.1, Fernandez A1, de Pablo L.4, Schimmel M5, ExleyC5, de Andres D4, Reina R4, Lujan L1.
Het gebruik van vaccins, waaronder adjuvantia op basis van aluminium (Al), is wijdverbreid onder kleine herkauwers en andere dieren. Ze worden geassocieerd met het verschijnen van voorbijgaande knobbeltjes op de injectieplaats die overeenkomen met granulomen. Deze studie heeft tot doel de morfologie van deze granulomen te karakteriseren, de rol van het Al-adjuvans in hun ontstaan te begrijpen en de aanwezigheid van het metaal in regionale lymfeklieren vast te stellen. In totaal werden 84 mannelijke gecastreerde lammeren geselecteerd en verdeeld in 3 behandelingsgroepen van elk 28 dieren: (1) vaccin (met op Al gebaseerd adjuvans), (2) alleen adjuvans en (3) controle. In totaal werden 19 subcutane injecties uitgevoerd in een tijdsbestek van 15 maanden. Granulomen en regionale lymfeklieren werden op klinisch-pathologische wijze beoordeeld. Alle vaccins en 92.3% van de lammeren met alleen adjuvans vertoonden granulomen op de injectieplaats; de granulomen waren talrijker in de groep die het vaccin toegediend kreeg. Bacteriekweek in granulomen was altijd negatief. Histologisch vertoonden granulomen in de vaccingroep een hogere mate van ernst. Al werd specifiek geïdentificeerd door lumogallionkleuring in granulomen en lymfeklieren. Al mediane inhoud was significant hoger (P <.001) in de lymfeklieren van de vaccingroep (82.65 μg / g) vergeleken met zowel adjuvans alleen (2.53 μg / g) als controlegroepen (0.96 μg / g). Scanningstransmissie-elektronenmicroscopie toonde aggregaten van Al aan in macrofagen in groepen met alleen vaccins en adjuvans. In deze twee groepen induceren op Al gebaseerde adjuvantia persistente, steriele, subcutane granulomen met door macrofagen aangedreven translocatie van Al naar regionale lymfeklieren. Lokale translocatie van Al kan verdere accumulatie in weefsels op afstand veroorzaken en is gerelateerd aan het optreden van systemische symptomen.
Kinderdermatol. 2019 Jan;36(1):e17-e19.
Aluminiumgranuloom bij een kind secundair aan DTaP-IPV-vaccinatie: een casusrapport.
Haag CK1, Dacey E2, Hamilton N.3, Witte KP1.
Rapporten over de acute vorming van aluminiumgranulomen, die aanhoudende, intens jeukende knobbeltjes kunnen veroorzaken die secundair zijn aan de toediening van aluminiumbevattende vaccins, worden zelden beschreven in de medische literatuur. Voor zover wij weten, is dit het eerste rapport dat de ontwikkeling beschrijft van een aluminiumgranuloom die een aanhoudende, jeukende knobbel veroorzaakt op de injectieplaats na toediening van het DTaP-IPV-vaccin. We presenteren het geval van een 6-jarig meisje dat drie weken na de toediening van het aluminiumbevattende DTaP-IPV (Kinrix) -vaccin een ernstig jeukende subcutane knobbel op haar voorste rechterdijbeen ontwikkelde op de injectieplaats. De knobbel werd uiteindelijk 14 maanden na de eerste verschijning weggesneden, waarna haar symptomen verdwenen. Histologische inspectie toonde een dicht, diep dermaal en subcutaan nodulair gemengd infiltraat van lymfocyten, histiocyten en eosinofielen aan, met vorming van kiemcentrum. Het blauwachtige, amfofiele granulaire cytoplasma dat in de meeste histiocyten wordt aangetroffen, is een karakteristiek kenmerk van "aluminiumgranulomen". Met deze bijwerking moet rekening worden gehouden bij elke patiënt met vergelijkbare bevindingen in de weken na een DTaP-IPV-vaccinatie of andere aluminiumbevattende vaccins. Bovendien mag de zelfbeperkende neiging van deze knobbeltjes de getroffen patiënten niet uitsluiten van toekomstige vaccinaties, hoewel vaccins zonder aluminium bij voorkeur moeten worden gekozen wanneer dat mogelijk is.
Adv Exp Med Biol. 2018; 1091: 33-37.
De chemie van menselijke blootstelling aan aluminium.
Exley C1.
Voordat het mogelijk is om de chemie van menselijke blootstelling aan aluminium te begrijpen, is het noodzakelijk om enkele basisregels te waarderen. Regel nummer één vertelt ons dat de vorm van aluminium die gebonden is door functionele groepen op biomoleculen het vrije driewaardige waterige kation, Al3 + (aq) is. Regel nummer twee vertelt ons dat de binding van Al3 + (aq) wordt bepaald door zowel thermodynamische als kinetische beperkingen. Regel nummer drie vertelt ons hoe essentieel het is om het cruciale belang van het blootstellingsregime te begrijpen. Door deze eenvoudige regels van de aluminiumchemie toe te passen, kunnen we begrijpen waarom bijvoorbeeld niet alle aluminiumzouten gelijk zijn en niet alle blootstellingsroutes aan aluminium gelijkwaardig zijn.
https://www.researchgate.net/publication/328237103_The_Chemistry_of_Human_Exposure_to_Aluminium
Int JE nviron Res Public Health. 2018 18 augustus; 15 (8).
Aluminium in hersenweefsel bij multiple sclerose.
Schimmel M1, Chmielekka A2, Rodriguez MRR3, Thom F.4, Linhart C.5, Koning A6, Exley C7.
Multiple sclerose (MS) is een verwoestende en slopende neurodegeneratieve ziekte met onbekende oorzaak. Een consensus suggereert de betrokkenheid van zowel genetische als omgevingsfactoren, waarvan de laatste de menselijke blootstelling aan aluminium kan inhouden. Er zijn geen gegevens over de inhoud en distributie van aluminium in menselijk hersenweefsel bij MS. Het aluminiumgehalte van hersenweefsel van 14 donoren met de diagnose MS werd bepaald door middel van transversaal verwarmde atoomabsorptiespectrometrie van grafietoven. De locatie van aluminium in het hersenweefsel van twee donoren werd onderzocht met aluminiumspecifieke fluorescentiemicroscopie. Het aluminiumgehalte van hersenweefsel bij MS was universeel hoog met veel weefsels met concentraties van meer dan 10 μg / g droog gewicht. (10 ppm) en sommige meer dan 50 ppm. Er waren geen statistisch significante relaties tussen hersenkwabben, donorleeftijd of donorgeslacht. Aluminiumspecifieke fluorescentie identificeerde met succes aluminium in hersenweefsel op zowel intracellulaire als extracellulaire locaties. De associatie van aluminium met corpora amylacea suggereert een rol voor aluminium bij neurodegeneratie bij MS.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6121957/pdf/ijerph-15-01777.pdf
J Trace Elem Med Biol. 2018 mrt; 46: 76-82.
Aluminium in hersenweefsel bij autisme.
Schimmel M1, Omar D2, Koning A3, Exley C1.
Autismespectrumstoornis is een neurologische ontwikkelingsstoornis met onbekende etiologie. Er wordt voorgesteld om zowel genetische gevoeligheid als omgevingsfactoren te betrekken, ook in de laatste milieutoxines. Menselijke blootstelling aan het milieutoxine aluminium is, indien voorlopig, in verband gebracht met een autismespectrumstoornis. Hierin hebben we transversaal verwarmde atoomabsorptiespectrometrie van grafietovens gebruikt om voor het eerst het aluminiumgehalte van hersenweefsel van donoren met de diagnose autisme te meten. We hebben ook een aluminiumselectieve fluor gebruikt om aluminium in hersenweefsel te identificeren met behulp van fluorescentiemicroscopie. Het aluminiumgehalte van hersenweefsel bij autisme was constant hoog. Het gemiddelde (standaarddeviatie) aluminiumgehalte over alle 5 individuen voor elke lob waren 3.82 (5.42), 2.30 (2.00), 2.79 (4.05) en 3.82 (5.17) μg / g droog gew. voor respectievelijk de occipitale, frontale, temporale en pariëtale lobben. Dit zijn enkele van de hoogste waarden voor aluminium in menselijk hersenweefsel die tot nu toe zijn opgetekend en men moet zich afvragen waarom het aluminiumgehalte van de achterhoofdskwab van een 15-jarige jongen bijvoorbeeld 8.74 (11.59) μg / g droog gewicht zou zijn. ? Aluminium-selectieve fluorescentiemicroscopie werd gebruikt om aluminium in hersenweefsel bij 10 donoren te identificeren. Hoewel aluminium werd afgebeeld in verband met neuronen, bleek het intracellulair aanwezig te zijn in microglia-achtige cellen en andere inflammatoire niet-neuronale cellen in de hersenvliezen, het vaatstelsel, grijze en witte stof. De superioriteit van intracellulair aluminium geassocieerd met niet-neuronale cellen was een opvallende observatie in autisme hersenweefsel en kan aanwijzingen bieden over zowel de oorsprong van het hersenaluminium als een vermoedelijke rol bij autismespectrumstoornis.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0946672X17308763?via%3Dihub
J Trace Elem Med Biol. 2017 mrt; 40: 30-36.
Aluminium in hersenweefsel bij familiaire ziekte van Alzheimer.
Mirza A1, Koning A2, Troakes C.3, Exley C4.
De genetische aanleg die een diagnose van familiaire ziekte van Alzheimer beschrijft, kan worden beschouwd als hoekstenen van de amyloïde cascadehypothese. In wezen plaatsen ze de expressie en het metabolisme van het amyloïde precursoreiwit als het belangrijkste principe van de ziekte-etiologie. We weten echter niet wat de oorzaak van de ziekte van Alzheimer is en er kan nog worden aangetoond dat omgevingsfactoren bijdragen aan het ontstaan en de progressie ervan. Een van die omgevingsfactoren is de blootstelling van mensen aan aluminium en er is aangetoond dat aluminium aanwezig is in hersenweefsel bij sporadische ziekte van Alzheimer. We hebben de allereerste metingen gedaan aan aluminium in hersenweefsel van 12 donoren met de diagnose familiaire Alzheimer. De concentraties aluminium waren extreem hoog, er waren bijvoorbeeld waarden van meer dan 10 μg / g droog weefsel. bij 5 van de 12 individuen. Over het algemeen waren de concentraties hoger dan alle eerdere metingen van aluminium in de hersenen, behalve gevallen van bekende door aluminium geïnduceerde encefalopathie. We hebben onze kwantitatieve analyses ondersteund met behulp van een nieuwe methode van aluminiumselectieve fluorescentiemicroscopie om aluminium te visualiseren in alle lobben van elk onderzocht brein. De unieke kwantitatieve gegevens en de verbluffende beelden van aluminium in het hersenweefsel van de familiaire ziekte van Alzheimer doen het schrikbeeld van de rol van aluminium bij deze verwoestende ziekte toenemen.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0946672X16303777?via%3Dihub
Toxicologie. 2017 Jan 15;375:48-57.
Niet-lineaire dosis-respons van aluminiumhydroxide adjuvante deeltjes: selectieve lage dosis neurotoxiciteit.
Crêpeaux G1, Tegen Eidi H.2, David MO3, Baba Amer Y4, Tzavara E.5, Gyros B5, Auteur FJ4, Exley C.6, Shaw CA7, Cadusseau J8, Gherardi RK4.
Aluminium (Al) oxyhydroxide (Alhydrogel®), het belangrijkste adjuvans waarvoor een vergunning is verleend voor vaccins voor mensen en dieren, bestaat uit primaire nanodeeltjes die spontaan agglomereren. Bezorgdheid over de veiligheid ontstond na de herkenning van de onverwacht langdurige biopersistentie in immuuncellen bij sommige individuen, en na meldingen van chronisch vermoeidheidssyndroom, cognitieve disfunctie, spierpijn, dysautonomie en auto-immuun- / inflammatoire kenmerken die tijdelijk verband houden met meerdere toedieningen van vaccins met Al-vaccins. Muizenexperimenten hebben de vangst en het trage transport ervan door cellen van de monocytenlijn van de geïnjecteerde spier naar lymfoïde organen en uiteindelijk de hersenen gedocumenteerd. De huidige studie was gericht op het evalueren van de hersenfunctie van de muis en de Al-concentratie 180 dagen na injectie van verschillende doses Alhydrogel® (200, 400 en 800 μg Al / kg lichaamsgewicht) in de tibialis anterior spier bij volwassen vrouwelijke CD1-muizen. Cognitieve en motorische prestaties werden beoordeeld door 8 gevalideerde tests, microgliale activering door Iba-1 immunohistochemie en Al-niveau door atoomabsorptiespectroscopie in grafietovens. Er werd een ongebruikelijk neurotoxicologisch patroon waargenomen dat beperkt was tot een lage dosis Alhydrogel®. Neurologische gedragsveranderingen, waaronder verminderde activiteitsniveaus en veranderd angstachtig gedrag, werden waargenomen in vergelijking met controles bij dieren die waren blootgesteld aan 200 μg Al / kg maar niet aan 400 en 800 μg Al / kg. Consequent leek het microgliale aantal verhoogd te zijn in de ventrale voorhersenen van de 200 μg Al / kg-groep. Cerebrale Al-niveaus waren selectief verhoogd bij dieren die werden blootgesteld aan de laagste dosis, terwijl spiergranulomen bij deze dieren na 6 maanden bijna volledig waren verdwenen. We concluderen dat Alhydrogel® geïnjecteerd in een lage dosis in muisspieren selectief kan leiden tot langdurige cerebrale Al-accumulatie en neurotoxische effecten. Om dit onverwachte resultaat te verklaren, heeft een weg die in de toekomst zou kunnen worden onderzocht betrekking op de grootte van het adjuvans, aangezien de geïnjecteerde suspensies die overeenkomen met de laagste dosis, maar niet met de hoogste doses, uitsluitend kleine agglomeraten bevatten in het bereik van de bacteriegrootte waarvan bekend is dat ze gunstig zijn voor vangen en, vermoedelijk, transport door monocyten-afstammingscellen. In ieder geval lijkt de opvatting dat Alhydrogel® neurotoxiciteit gehoorzaamt aan "de dosis maakt het vergif" -regel van klassieke chemische toxiciteit te simplistisch.
Morfologie. 2016 Jun;100(329):85-94.
Aluminium adjuvantia van vaccins die in de spier worden geïnjecteerd: normaal lot, pathologie en bijbehorende ziekte.
Gherardi RK1, Auizeraat J1, Cadusseau J2, Yara S.2, Auteur FJ3.
Aluminiumoxyhydroxide (Alhydrogel (®)) is een nanokristallijne verbinding die aggregaten vormt die in 1926 in het vaccin is geïntroduceerd vanwege het immunologische adjuvante effect. Het is het meest gebruikte adjuvans in menselijke en veterinaire vaccins, maar mechanismen waardoor het immuunreacties stimuleert slecht gedefinieerd blijven. Hoewel over het algemeen goed verdragen op de korte termijn, wordt vermoed dat het af en toe vertraagde neurologische problemen veroorzaakt bij gevoelige personen. In het bijzonder wordt de langdurige persistentie van aluminium granuloom ook macrofagische myofasciitis genoemd, geassocieerd met chronische arthromyalgie en vermoeidheid en cognitieve disfunctie. Veiligheidsproblemen zijn grotendeels afhankelijk van de lange biopersistentie die inherent is aan dit adjuvans, die verband kan houden met de snelle terugtrekking uit de interstitiële vloeistof door felle cellulaire opname; en het vermogen van adjuvante deeltjes om te migreren en zich langzaam op te hopen in lymfoïde organen en de hersenen, een fenomeen dat is gedocumenteerd in diermodellen en het resultaat is van MCP1 / CCL2-afhankelijke translocatie van adjuvans-geladen monocyten-lineage cellen (Trojan horse-fenomeen). Deze nieuwe inzichten suggereren sterk dat een serieuze herevaluatie van aluminium adjuvante geneesmiddelen en veiligheid op de lange termijn moet worden uitgevoerd.
BMC Med. 2013 apr 4; 11: 99
Langzame CCL2-afhankelijke translocatie van biopersistente deeltjes van spieren naar hersenen.
Khan Z1, Combadiere C, Auteur FJ, Itier V, Lux F, Exley C., Mahrouf-Yorgov M, Derouy X, Moretto P., Grondbewerking uit, Gherardi RK, Cadusseau J.
ACHTERGROND: Langdurige biodistributie van nanomaterialen die in de geneeskunde worden gebruikt, is grotendeels onbekend. Dit is het geval voor aluin, het meest gebruikte vaccinadjuvans, een nanokristallijne verbinding die spontaan agglomeraten van micron / submicron-grootte vormt. Hoewel over het algemeen goed verdragen, wordt alum af en toe gedetecteerd in cellen van de monocyten-lijn lang na immunisatie bij vermoedelijk gevoelige individuen met systemische / neurologische manifestaties of auto-immuun (inflammatoire) syndroom geïnduceerd door adjuvantia (ASIA).
METHODEN: Op basis van voorlopig onderzoek bij 252 patiënten met alum-geassocieerde ASIA die zowel een selectieve toename van circulerend CCL2, de belangrijkste monocyt chemoattractant als een variatie in het CCL2-gen aantoonden, ontwierpen we muisexperimenten om de biologische verdeling van van vaccin afgeleid aluminium te beoordelen en van fluorescerende surrogaten van alumdeeltjes geïnjecteerd in spieren. Aluminium werd in weefsels gedetecteerd door Morin-kleuring en door deeltjes geïnduceerde röntgenemissie (PIXE). Zowel fluorescerende latexkorrels van 500 nm als nanohybriden van alumagglomeraten met vaccingrootte (Al-Rho) werden gebruikt.
RESULTATEN: Intramusculaire injectie van aluinhoudend vaccin werd geassocieerd met het verschijnen van aluminiumafzettingen in verre organen, zoals milt en hersenen, waar ze nog één jaar na injectie werden gedetecteerd. Beide fluorescerende materialen geïnjecteerd in spieren getransloceerd naar drainerende lymfeklieren (DLN's) en daarna werden gedetecteerd geassocieerd met fagocyten in bloed en milt. Deeltjes lineair verzameld in de hersenen tot het eindpunt van zes maanden; ze werden eerst gevonden in perivasculaire CD11b + -cellen en vervolgens in microglia en andere neurale cellen. DLN-ablatie verminderde de biodistributie aanzienlijk. Cerebrale translocatie werd niet waargenomen na directe intraveneuze injectie, maar nam significant toe bij muizen met chronisch veranderde bloed-hersenbarrière. Verlies / functie-functie-experimenten impliceerden consequent CCL2 bij de systemische diffusie van Al-Rho-deeltjes gevangen door cellen van de monocyt-lijn en bij hun daaropvolgende neurodelivery. Stereotactische deeltjesinjectie wezen op retentie van de hersenen als een factor van progressieve deeltjesophoping.
CONCLUSIE: Nanomaterialen kunnen door monocyt-lineaire cellen worden getransporteerd naar DLN's, bloed en milt, en kunnen, net als HIV, CCL2-afhankelijke mechanismen gebruiken om de hersenen binnen te dringen. Dit gebeurt met een zeer lage snelheid onder normale omstandigheden, wat een goede algehele tolerantie van aluin verklaart, ondanks het sterke neurotoxische potentieel. Continu toenemende doses van dit slecht biologisch afbreekbare adjuvans in de populatie kunnen echter verraderlijk onveilig worden, vooral in het geval van overimmunisatie of onrijpe / veranderde bloedhersenbarrière of hoge constitutieve CCL-2-productie.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3616851/pdf/1741-7015-11-99.pdf
Adv Exp Med Biol. 2018; 1091: 53-83.
Aluminium als toxine voor het CZS en het immuunsysteem gedurende de hele levensduur.
Shaw CA1.
In het volgende zal ik de impact van aluminium op twee belangrijke systemen, het centrale zenuwstelsel (CZS) en het immuunsysteem, gedurende de hele levensduur beschouwen. Het artikel bespreekt de aanwezigheid van aluminium in de biosfeer, zijn geschiedenis en de bronnen van het element. Deze omvatten voedsel, watercosmetica, sommige vaccins en een reeks andere bronnen. Ik zal ook de unieke chemie van aluminium bekijken. Ten slotte zal ik bij mensen en dieren bekijken hoe aluminium het CZS kan beïnvloeden op verschillende organisatieniveaus en hoe het betrokken kan zijn bij verschillende neurologische ziektetoestanden gedurende de levensduur. Deze stoornissen omvatten die van de zuigelingentijd en kindertijd, zoals autismespectrumstoornis (ASS), evenals die op volwassen leeftijd, zoals bij de ziekte van Alzheimer. De bidirectionele aard van interacties tussen het CZS en het immuunsysteem zal worden overwogen en in de context worden geplaatst van neurologische aandoeningen die een auto-immuuncomponent hebben. Ik zal betogen dat de blootstelling van mensen en dieren aan dit element moet worden verminderd als we bepaalde stoornissen van het centrale zenuwstelsel en het immuunsysteem willen verminderen.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30315449
J Trace Elem Med Biol. 2018 juli; 48: 67-73.
Heroverweging van het immunotherapeuticum
pediatrische veilige dosisniveaus van aluminium.
Lyon-Weiler J1, Rickettson R2.
FDA-voorschriften vereisen veiligheidstesten van de samenstellende ingrediënten in geneesmiddelen (21 CFR 610.15). Met uitzondering van externe eiwitten, is voor vaccins of vaccinatieschema's geen testen van de veiligheid van componenten vereist. De dosering van aluminium in vaccins is gebaseerd op de productie van antilichaamtiters, niet op veiligheidswetenschap. Hier schatten we een pediatrische dosislimiet die rekening houdt met het lichaamsgewicht. We identificeren verschillende ernstige historische misstappen in eerdere analyses van voorlopige veilige niveaus van aluminium in vaccins, en bieden updates die relevant zijn voor de blootstelling aan aluminium bij zuigelingen in het pediatrische schema, rekening houdend met het lichaamsgewicht van kinderen. Wanneer aluminiumdoses worden geschat op basis van de Federal Regulatory Code op basis van het lichaamsgewicht, blijkt de blootstelling volgens het huidige vaccinatieschema onze schatting van een voor gewicht gecorrigeerde pediatrische dosislimiet te overschrijden. Onze berekeningen tonen aan dat de aluminiumgehalten die worden gesuggereerd door de momenteel gebruikte limieten, zuigelingen het risico geven op acute, herhaalde en mogelijk chronische blootstelling aan toxische niveaus van aluminium in moderne vaccinatieschema's. Individuele blootstellingen voor volwassenen zijn vergelijkbaar met de voorlopige toelaatbare wekelijkse inname "limieten", maar sommige individuen kunnen aluminium-intolerant zijn vanwege genetica of eerdere blootstellingen. Vaccinatie bij pasgeborenen en zuigelingen met een laag geboortegewicht moet opnieuw worden beoordeeld; andere implicaties voor het gebruik van aluminiumbevattende vaccins en aanvullende beperkingen in ons begrip van neurotoxiciteit en veiligheidsniveaus van aluminium in biologische geneesmiddelen worden besproken.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0946672X17300950
J Inorg Biochem. 2018 april; 181: 87-95.
Kritische analyse van referentieonderzoeken naar de toxicokinetiek van op aluminium gebaseerde adjuvantia.
Masson JD1, Crêpeaux G2, Auteur FJ1, Exley C3, Gherardi RK4.
We hebben de drie toxicokinetische referentiestudies besproken die gewoonlijk worden gebruikt om te suggereren dat adjuvantia op basis van aluminium (Al) onschadelijk zijn. Er werd een enkele experimentele studie uitgevoerd met isotoop 26Al (Flarend et al., Vaccine, 1997). In deze studie werden aluminiumzouten gebruikt die leken op de zouten die in vaccins worden gebruikt, maar de opname van adjuvans door cellen die op dat moment niet volledig was gedocumenteerd, werd genegeerd. Het werd uitgevoerd over een korte periode (28 dagen) en er werden slechts twee konijnen per adjuvans gebruikt. Op het eindpunt was de eliminatie van Al in de urine goed voor 6% voor Al-hydroxide en 22% voor Al-fosfaat, beide resultaten zijn onverenigbaar met de snelle eliminatie van Al-afgeleid uit het vaccin in de urine. Twee theoretische studies hebben het potentiële risico van vaccin Al bij zuigelingen geëvalueerd door te verwijzen naar een oraal "minimaal risiconiveau" (MRL) geëxtrapoleerd uit dierstudies. Keith et al. (Vaccine, 2002) gebruikte een hoge MRL (2 mg / kg / d), een foutief model van 100% onmiddellijke absorptie van vaccin Al, en hield geen rekening met onvolgroeide nier- en bloed-hersenbarrière. Mitkus et al. (Vaccine, 2011) alleen beschouwd als opgelost Al, met foutieve berekeningen van de absorptieduur. Systemische diffusie van Al-deeltjes en neuro-inflammatoir potentieel werden weggelaten. De MRL die ze gebruikten was zowel ongepast (oraal Al vs. geïnjecteerd adjuvans) als nog te hoog (1 mg / kg / d) met betrekking tot recente dierstudies. Zowel de schaarste als de ernstige zwakke punten van referentiestudies suggereren sterk dat nieuwe experimentele studies met Al-adjuvantia, toxicokinetiek, op de lange termijn moeten worden uitgevoerd, inclusief zowel neonatale als volwassen blootstellingen, om hun veiligheid te garanderen en het vertrouwen van de bevolking in Al-bevattende vaccins te herstellen.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29307441
Biol Trace Elem Res. 2018 Jun;183(2):314-324.
Hoe erg is de blootstelling van aluminium aan voortplantingsparameters bij ratten?
Mouro VGS1, Menezes TP1, GDA-bestand1, DominguesRR1, Souza ACF1, Oliveira JA1, Mat SLP1, Machado-Neves M2.
Aluminium (Al) is het meest verspreide metaal in het milieu en wordt op grote schaal gebruikt in het dagelijks leven van de mens zonder enige bekende biologische functie. Het is bekend dat blootstelling aan hoge concentraties Al een negatief effect heeft op de serumtestosteronspiegels, testiculaire histomorfometrie en spermaparameters; er is echter geen informatie beschikbaar over de effecten van lage blootstellingsniveaus op de voortplanting. Internationale organisaties hebben de Al-concentratie die in drinkwater wordt getolereerd vastgesteld op 3.35 x 10-4 mg / kg. Daarom wilden we de effecten van langdurige blootstelling aan lage en hoge concentraties Al op mannelijke voortplantingsfuncties vergelijken, waarbij we ons concentreerden op testis-, epididymis- en spermaparameters. Volwassen Wistar-ratten werden gedurende 3 dagen via sondevoeding blootgesteld aan aluminiumchloride (AlCl6.7) bij 10 x 5-3.35, 10 x 4-10, 40 en 112 mg / kg. Aan Al-blootgestelde dieren vertoonden lage waarden van testis- en bijbalgewicht en serumtestosteronspiegels in vergelijking met controles. De stereologie van Leydig-cellen, epididymishistomorfometrie, beweeglijkheid van het sperma en structurele integriteit van spermamembranen veranderde afhankelijk van de Al-concentratie. Met betrekking tot de histomorfometrie van de epididymis werden de initiële segmenten en de caputregio's meer beïnvloed door blootstelling aan Al dan de distale regio's. Anders veranderde de histologie van testis en epididymis niet na de blootstelling aan Al, evenals de morfologie van het sperma. Samenvattend concludeerden we dat de gevolgen van blootstelling aan Al bij lage niveaus even negatief waren als hoge niveaus voor reproductieve parameters, wat duidt op een negatieve invloed op de mannelijke vruchtbaarheid.
J Inorg Biochem. 2018 april; 181: 96-103.
Is blootstelling aan aluminiumadjuvantia geassocieerd met sociale beperkingen bij muizen? Een pilotstudie.
ACHTERGROND: Onze groep heeft aangetoond dat er significante correlaties bestaan tussen het aantal autismespectrumstoornissen (ASS) en totale aluminiumadjuvantia die aan kinderen worden gegeven via vaccins in verschillende westerse landen. Deze correlaties voldeden aan acht van de negen Hill-criteria voor causaliteit. Experimentele studies hebben een reeks gedragsafwijkingen aangetoond bij jonge muizen na postnatale blootstelling aan aluminium. Om voort te bouwen op ons eerdere werk, zal de huidige studie het effect van aluminiumadjuvantia op sociaal gedrag bij muizen onderzoeken. Anomalieën in sociale interactie zijn een belangrijk kenmerk van mensen met ASS.
METHODEN: Neonatale CD-1-muizenpups werden geïnjecteerd met ofwel in totaal 550 μg aluminiumhydroxidegel (experimentele groep) of zoutoplossing (controle) verspreid tijdens de eerste twee weken van het postnatale leven. De muizen werden vervolgens onderworpen aan gedragstesten op sociaal belang en sociale nieuwheid in week 8, 17 en 29 na de geboorte. P-waarden werden berekend met behulp van de Mann-Whitney- en Kruskal Wallis-tests.
RESULTATEN: Met aluminium geïnjecteerde muizen vertoonden een verminderde sociale interesse in vergelijking met controles in week 8 (p = 0.016) en 17 (p = 0.012). Ze vertoonden ook abnormale sociale nieuwigheid van controles in week 8 (p = 0.002) en week 29 (p = 0.042).
CONCLUSIE: Dit is de eerste experimentele studie, voor zover wij weten, om aan te tonen dat aluminium adjuvantia sociaal gedrag kunnen aantasten indien toegepast in de vroege periode van postnatale ontwikkeling. De studie is echter onvoldoende om assertieve uitspraken te doen over het verband tussen aluminiumadjuvantia en ASS bij mensen.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29221615
J Inorg Biochem. 2015 nov; 152: 199-205.
Sterk vertraagde systemische translocatie van op aluminium gebaseerd adjuvans bij CD1-muizen na intramusculaire injecties.
Crêpeaux G, Tegen Eidi H., David MO, Tzavara E., Gyros B, Exley C., Curmi PA, Shaw CA, Gherardi RK, Cadusseau J.
Bezorgdheid over de veiligheid van vaccins is naar voren gekomen na meldingen van mogelijke bijwerkingen bij zowel mensen als dieren. In de huidige studie werden aluin, aluinhoudend vaccin en aluinadjuvans gelabeld met fluorescerende nanodiamanten gebruikt om i) de persistentietijd op de injectieplaats te evalueren, ii) de translocatie van aluin van de injectieplaats naar lymfoïde organen, en iii) de gedrag van volwassen CD1-muizen na intramusculaire injectie van aluin (400 μg Al / kg). De resultaten toonden voor het eerst een opvallend vertraagde systemische translocatie van adjuvansdeeltjes. Aluin-geïnduceerd granuloom bleef gedurende een zeer lange tijd in de geïnjecteerde spier ondanks progressieve krimp van dag 45 tot dag 270. Gelijktijdig werd een duidelijk vertraagde translocatie van aluin naar de drainerende lymfeklieren waargenomen, groot op het eindpunt van dag 270. Translocatie naar de milt was op dezelfde manier vertraagd (hoogste aantal deeltjes op dag 270). In tegenstelling tot C57BL / 6J-muizen werd op dag 270 geen hersentranslocatie van aluin waargenomen bij CD1-muizen. Consequent werden noch verhoging van het cerebrale gehalte van Al, noch gedragsveranderingen waargenomen. Op basis van eerdere rapporten die aluin-neurotoxische effecten bij CD1-muizen aantoonden, werd een bijkomend experiment gedaan, en toonde vroege hersentranslocatie op dag 45 van aluin subcutaan geïnjecteerd met 200 μg Al / kg. Deze studie bevestigt de opvallende biopersistentie van aluin. Het wijst op een onverwacht vertraagde diffusie van het adjuvans in lymfeklieren en milt van CD1-muizen, en suggereert het belang van muizenstam, toedieningsweg en doses voor toekomstige studies die zich richten op de mogelijke toxische effecten van op aluminium gebaseerde adjuvantia.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26384437
Toxicologie. 2017 Sep 1;390:10-21.
Blootstelling aan aluminium bij menselijke voedingsniveaus bevordert vasculaire disfunctie en verhoogt de bloeddruk bij ratten: een gecoördineerde werking van NAD (P) H-oxidase en COX-2.
Martínez CS, Piagette JT, Escobar AG, Martin, Paleis R, Pecanha FM, vazal DV, Exley C, Alonso MJ, Miguel m, Salaices M, GA Wiggers.
Aluminium (Al) is een niet-essentieel metaal en een significante milieuverontreiniging en wordt in verband gebracht met een aantal menselijke ziekten, waaronder hart- en vaatziekten. We onderzochten de effecten van blootstelling aan Al in doses die vergelijkbaar zijn met die van de menselijke voeding op het cardiovasculaire systeem gedurende een periode van 60 dagen. Wistar-mannetjesratten werden verdeeld in twee hoofdgroepen en oraal ontvangen: 1) Ratten met een laag aluminiumgehalte werden onderverdeeld en gedurende 60 dagen als volgt behandeld: a) Onbehandeld - ultrapuur water; b) AlCl3 in een dosis van 8.3 mg / kg lichaamsgewicht gedurende 60 dagen, hetgeen de menselijke blootstelling aan Al via de voeding vertegenwoordigt; en 2) hoog aluminiumgehalte - ratten werden onderverdeeld en 42 dagen als volgt behandeld: C) onbehandeld - ultrapuur water; d) AlCl3 in een dosis van 100 mg / kg lichaamsgewicht gedurende 42 dagen, wat een hoge mate van menselijke blootstelling aan Al vertegenwoordigt. Effecten op de systolische bloeddruk (SBP) en de vasculaire functie van aorta- en mesenteriale weerstandsaders (MRA) werden bestudeerd. Endotheel en gladde spierintegriteit werden geëvalueerd door middel van concentratie-responscurves op acetylcholine (ACh) en natriumnitroprusside. Vasoconstrictieve reacties op fenylefrine (Phe) in aanwezigheid en afwezigheid van endotheel en in aanwezigheid van de NOS-remmer L-NAME, de kaliumkanalenblokker TEA, de NAD (P) H-oxidase-remmer apocynine, superoxide-dismutase (SOD), de niet -selectieve COX-remmer indomethacine en de selectieve COX-2-remmer NS 398 werden geanalyseerd. Vasculaire reactieve zuurstofspecies (ROS), lipideperoxidatie en totale antioxidantcapaciteit werden gemeten. De mRNA-expressies van eNOS, NAD (P) H oxidase 1 en 2, SOD1, COX-2 en tromboxaan A2 receptor (TXA-2 R) werden ook onderzocht. Blootstelling aan Al bij mensen via de voeding verstoorde het cardiovasculaire systeem en deze effecten waren bijna hetzelfde als blootstelling aan Al bij veel hogere niveaus. Al verhoogde SBP, verminderde ACh-geïnduceerde relaxatie, verhoogde respons op Phe, verminderde endotheliale modulatie van vasoconstrictorresponsen, de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO), de betrokkenheid van kaliumkanalen op vasculaire responsen, evenals verhoogde ROS-productie van NAD (P ) H-oxidase en contractiele prostanoïden, voornamelijk afkomstig van COX-2 in zowel aorta als mesenteriale slagaders. Al blootstelling verhoogde de vasculaire ROS-productie en lipideperoxidatie en veranderde de antioxidantstatus in de aorta en MRA. Al verlaagde vasculaire eNOS- en SOD1-mRNA-niveaus en verhoogde de NAD (P) H-oxidase 1-, COX-2 en TXA-2 R-mRNA-niveaus. Onze resultaten wijzen op een overmaat aan ROS, voornamelijk van NAD (P) H-oxidase na blootstelling aan Al, en de verhoogde vasculaire prostanoïden van COX-2 die samenwerken om de biologische beschikbaarheid van NO te verminderen, waardoor vasculaire disfunctie wordt geïnduceerd en de bloeddruk stijgt. Daarom lijkt 60 dagen chronische blootstelling aan Al, wat overeenkomt met de gebruikelijke Al-inname van mensen via de voeding, een risico voor het cardiovasculaire systeem.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28826906
J Toxicol. 2014; 2014: 491316.
Door aluminium geïnduceerde entropie in biologische systemen: implicaties voor neurologische aandoeningen.
Shaw CA, Senef S, Kette SD, Tomljenovic L., OllerJW Jr, Davidson R.M.
In de afgelopen 200 jaar hebben de winning, het smelten en de raffinage van aluminium (Al) in verschillende vormen in toenemende mate levende soorten blootgesteld aan dit van nature overvloedige metaal. Vanwege zijn prevalentie in de aardkorst, werd het vóór zijn recente gebruik als inert en daarom onschadelijk beschouwd. Al is echter altijd giftig voor levende systemen en heeft geen gunstige rol in biologische systemen. Mensen worden in toenemende mate blootgesteld aan Al via voedsel, water, medicijnen, vaccins en cosmetica, maar ook aan industriële beroepsmatige blootstelling. Al verstoort biologische zelfordeningen, energietransductie en signaleringssystemen, waardoor de biosemiotische entropie toeneemt. Beginnend met de biofysica van water, verloopt de verstoring door de macromoleculen die cruciaal zijn voor levende processen (DNA's, RNA's, proteoglycanen en eiwitten). Het beschadigt cellen, circuits en subsystemen en kan catastrofale storingen veroorzaken die de dood tot gevolg hebben. Al vormt giftige complexen met andere elementen, zoals fluor, en heeft een negatieve wisselwerking met kwik, lood en glyfosaat. Al heeft een negatieve invloed op het centrale zenuwstelsel bij alle soorten die zijn onderzocht, inclusief de mens. Vanwege de wereldwijde impact van Al op de waterdynamiek en biosemiotische systemen, zijn CZS-aandoeningen bij mensen gevoelige indicatoren van de Al-toxische stoffen waaraan we worden blootgesteld.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202242/pdf/JT2014-491316.pdf
J Toxicol. 2014; 2014: 491316.
Door aluminium geïnduceerde entropie in biologische systemen: implicaties voor neurologische aandoeningen.
Shaw CA, Senef S, Kette SD, Tomljenovic L., OllerJW Jr, Davidson R.M.
In de afgelopen 200 jaar hebben de winning, het smelten en de raffinage van aluminium (Al) in verschillende vormen in toenemende mate levende soorten blootgesteld aan dit van nature overvloedige metaal. Vanwege zijn prevalentie in de aardkorst, werd het vóór zijn recente gebruik als inert en daarom onschadelijk beschouwd. Al is echter altijd giftig voor levende systemen en heeft geen gunstige rol in biologische systemen. Mensen worden in toenemende mate blootgesteld aan Al via voedsel, water, medicijnen, vaccins en cosmetica, maar ook aan industriële beroepsmatige blootstelling. Al verstoort biologische zelfordeningen, energietransductie en signaleringssystemen, waardoor de biosemiotische entropie toeneemt. Beginnend met de biofysica van water, verloopt de verstoring door de macromoleculen die cruciaal zijn voor levende processen (DNA's, RNA's, proteoglycanen en eiwitten). Het beschadigt cellen, circuits en subsystemen en kan catastrofale storingen veroorzaken die de dood tot gevolg hebben. Al vormt giftige complexen met andere elementen, zoals fluor, en heeft een negatieve wisselwerking met kwik, lood en glyfosaat. Al heeft een negatieve invloed op het centrale zenuwstelsel bij alle soorten die zijn onderzocht, inclusief de mens. Vanwege de wereldwijde impact van Al op de waterdynamiek en biosemiotische systemen, zijn CZS-aandoeningen bij mensen gevoelige indicatoren van de Al-toxische stoffen waaraan we worden blootgesteld.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202242/pdf/JT2014-491316.pdf