Oproep tot actie: RIAT-restauratie van een eerder niet-gepubliceerde methodologie in Gardasil-vaccinstudies

British Medical Journal
Peter Doshi, Tom Jefferson, Mark Jones, Kyungwan Hong, Larissa Shamseer, Haeyoung Lee, O'Mareen Spence, Florence Bourgeois
11 januari 2019

We schrijven om actie te ondernemen, om de rapportage van meerdere onderzoeken in het klinische ontwikkelingsprogramma van Merck voor het viervoudige humaan papillomavirus (HPV) -vaccin (Gardasil) opnieuw voor te stellen. Deze tests omvatten:

• FUTURE II (NCT00092534), gepubliceerd als een studiegroep
• TOEKOMST II. Viervoudig vaccin tegen humaan papillomavirus om hoogwaardig cervixletsel te voorkomen. N Engl J Med. 10 mei 2007; 356 (19): 1915-27.

Deze zeer invloedrijke publicaties (voor een totaal van meer dan 1300 citaties, volgens de websites van de uitgevers) rapporteren de resultaten van twee Gardasil pre-marketing klinische onderzoeken waarbij meer dan 15.000 vrouwen tussen 15 en 45 jaar betrokken waren. ^1-2 Deze studies hebben bijgedragen tot de ondersteuning van de goedkeuring van het vaccin.

Deze testpublicaties hebben echter onvolledig gerapporteerde belangrijke methodologische details en de formulering die wordt ontvangen door de regelarm onjuist beschrijven, waardoor het noodzakelijk is om het record te corrigeren.

We zijn van plan de schriftelijke documentatie voor deze tests te herstellen in overeenstemming met de principes van het RIAT-initiatief (Restoring Invisible and Abandoned Trials), waarvan we oprichters zijn. ³

Onze motivatie om records te corrigeren

Beide testpublicaties beweren dat het "placebogecontroleerde" onderzoeksrapporten zijn. ^1-2 Echter de controle-arm deelnemers aan deze studies ontvingen geen inerte substantie, zoals de injectie van zoutoplossing. In plaats daarvan, kreeg een injectie met amorf aluminiumhydroxyfosfaat (AAHS), een gepatenteerd adjuvans systeem dat wordt gebruikt in Gardasil om de immuunrespons te verhogen.

Het gebruik van een comparator die noch een inerte stof noch een effectief vaccin tegen een andere ziekte was, vereist een verklaring. De klinische redenen voor deze beslissing zijn onduidelijk, omdat de testarmen niet de echte keuze nabootsen van het al dan niet ontvangen van het HPV-vaccin; dit is onverenigbaar met gevestigde ethische principes met betrekking tot het gebruik van placebo in vaccinstudies. ⁴ In minstens twee belangrijke publicaties echter FUTURE II-bewijsmateriaal ¹ en TOEKOMST III ², de reden voor het gebruik van de controle met AAHS was niet gespecificeerd. De registratie-ingangen voor deze tests missen ook een logische basis voor het selecteren van dit besturingselement.

Aangezien de AAHS bovendien niet inert is, bevat de keuze van de besturing AAHS compliceert de interpretatie van resultaten van werkzaamheid en veiligheid in tests. Hoewel er geen bewijs of reden is om aan te nemen dat het AAHS-adjuvans op zichzelf werkzaamheid zou kunnen veroorzaken zonder de deelname van het HPV-virus (VLP) in het goedgekeurde vaccin, lijkt de AAHS een risicoprofiel te hebben. ⁵ In een fase 2-onderzoek waarin meerdere doses potentiële Gardasil-formuleringen (V501-007) werden getest, nam de fabrikant bijvoorbeeld twee adjuvante dosisarmen op die actieve AAHS bevatten, "voor passende veiligheidsvergelijkingen." ⁶ Bezorgdheid over het veiligheidsprofiel van de AAHS de controle en de impact op de interpretatie van de resultaten worden ook benadrukt door het feit dat de FDA Merck opdracht gaf om een ​​veiligheidsonderzoek van 6 maanden uit te voeren waarbij 3 doses Gardasil werden vergeleken met een placebo die geen aluminium bevatte , volgens de presentatie van het bedrijf aan Japanse toezichthouders. ⁷ Ten tijde van de goedkeuring van Gardasil in de Verenigde Staten in 2006 was de V501-018-studie de enige studie om Gardasil te vergelijken met een niet-aluminium placebo, ⁸ en de medische officier van de FDA verwees naar de controle die in deze proef werd gebruikt als "echte placebo", ⁹ in tegenstelling tot de controle die in andere tests werd gebruikt.

In de FUTURE II- en FUTURE III-studiepublicaties wordt echter niet besproken hoe de controle met AAHS de interpretatie van de resultaten zou kunnen beïnvloeden.

Wij zijn van mening dat het weglaten in de tijdschriftartikelen van enige motivatie voor de selectie van de controle met AAHS een onvolledige vorm van rapportage is (van belangrijke methodologische details) en dat de motivatie moet worden gerapporteerd. Wij geloven ook dat het gebruik van de term "placebo" om een ​​actieve comparator zoals AAHS te beschrijven, de formulering die wordt ontvangen door de controle-arm onjuist beschrijft en een belangrijke fout vormt die moet worden gecorrigeerd. Als deelnemers aan de studie te horen kregen dat ze 'placebo' konden krijgen (algemeen aangeduid als een 'inactieve' stof) ^10-11 of "inert" ⁴) zonder op de hoogte te zijn van alle niet-inerte inhoud van de injectie van de controle-arm, roept dit ook ethische vragen op over het procedurele gedrag.

Omvang van onze restauratie

Nadat we hadden gedocumenteerd dat deze rapportageproblemen niet beperkt waren tot een enkele studie, maar van toepassing waren op ten minste twee fase 3-studies in het Gardasil-proefontwikkelingsprogramma, hebben we besloten om het record voor alle Gardasil- en Gardasil 9-onderzoeken systematisch te corrigeren standalone aluminium met bedieningsarmen. We kunnen daarom om dezelfde reden verder bewijs vinden dat moet worden gerestaureerd en we zullen dit als onderdeel van ons werk opnemen.

Onze bronnen

Onze populatie van potentieel in aanmerking komende studies voor restauratie wordt gedefinieerd als alle klinische onderzoeken waarvoor we klinische onderzoeksrapporten (CSR's) hebben verkregen. Momenteel is deze populatie beperkt tot gegevens die zijn ontvangen van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in antwoord op een verzoek van een van de teamleden (TJ) voor alle CSR's voor Gardasil en Gardasil 9, ingediend in mei 2014. De inkoopproces CSR's werden eerder beschreven in een studie ¹² en in een analyseartikel ¹³. Alle onderzoeken waarvoor CSR van Gardasil en Gardasil 9 vaccinonderzoeken vóór 1 november 2018 zijn verkregen, komen mogelijk in aanmerking voor opname in deze restauratie.

Na een uitspraak van het Canadese federale gerechtshof uit 2018 verwachten we toegang te hebben tot alle CSR's voor Gardasil en Gardasil 9 en kunnen we deze gegevens van Health Canada gebruiken in plaats van - of als aanvulling op - wat we van EMA hebben ontvangen, afhankelijk van welke gegevens worden ontvangen.

Onze participaties omvatten het testprotocol, de hoofdtekst van de CSR en het geïnformeerde toestemmingsformulier dat wordt gebruikt tijdens de werving van de deelnemers. We hebben ook correspondentie met toezichthouders en fabrikanten waarin het onderwerp is besproken.

Vragen die onze restauratie wil beantwoorden

1. Is de logica van het gebruik van een controle-armformulering die het aluminium bevattende adjuvans bevat bekend als AAHS gedocumenteerd? Zo ja, wat was het dan?
2. Wat bevatte de formule van de controle-arm?
3. Hoe werd de formulering van de controle-arm beschreven door testpublicaties, registervermeldingen, CSR's en formulieren voor geïnformeerde toestemming?
4. Wat zijn de consequenties van deze keuze voor de deelnemers en hoe kan dit de interpretatie van de onderzoeksresultaten beïnvloeden?

Referenties

1. TOEKOMST II Studiegroep. Viervoudig vaccin tegen humaan papillomavirus om hoogwaardige cervicale laesies te voorkomen. N Engl J Med. 2007 10 mei; 356 (19): 1915–27.
2. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Veiligheid, immunogeniciteit en werkzaamheid van quadrivalent humaan papillomavirus (type 6, 11, 16, 18) recombinant vaccin bij vrouwen van 24-45 jaar: een gerandomiseerde, dubbelblinde studie. Lancet. 2009 juni 6; 373 (9679): 1949-57.
3. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Onzichtbare en verlaten proeven herstellen: een oproep aan mensen om de bevindingen te publiceren. BMJ. 2013 juni 13; 346: f2865.
4. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Placebo-gebruik in vaccinonderzoek: aanbevelingen van een WHO-expertpanel. Vaccin. 2014 augustus 20; 32 (37): 4708–12.
5. Petrovsky N. Vergelijkende veiligheid van vaccinadjuvantia: een samenvatting van huidig ​​bewijs en toekomstige behoeften. Drug Saf. 2015 nov; 38 (11): 1059–74.
6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Profylactisch quadrivalent humaan papillomavirus (type 6, 11, 16 en 18) L1-virusachtig deeltjesvaccin bij jonge vrouwen: een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde multicenter fase II-werkzaamheidsstudie. Lancet Oncol. 2005 mei; 6 (5): 271-8.
7. MSD. 2.5 臨床 に 関 す る 概括 評 価 [2.5 Klinische samenvatting] [Internet]. [geciteerd 2018 november 29]. Beschikbaar vanaf: http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G...
8. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. Veiligheid en persistente immunogeniteit van een quadrivalent humaan papillomavirus type 6, 11, 16, 18 L1-virusachtig deeltjesvaccin bij preadolescenten en adolescenten: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Pediatr Infect Dis J. 2007 maart; 26 (3): 201–9.
9. Miller N. Clinical Review of Biologics License Application for Human Papillomavirus 6, 11, 16, 18 L1 Virus Like Particle Vaccine (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), vervaardigd door Merck, Inc [internet]. 2006 [geciteerd 2018 november 29]. Beschikbaar vanaf: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https://www.fda.gov/do...
10. Merck. Veelgestelde vragen [internet]. [geciteerd 2017 augustus 24]. Beschikbaar vanaf: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. National Library of Medicine. Verklarende woordenlijst van algemene sitevoorwaarden [internet]. ClinicalTrials.gov. 2018 [geciteerd 2018 nov 29]. Beschikbaar vanaf: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Index van de klinische studieprogramma's van de humaan papillomavirus (HPV) vaccinindustrie en niet door de industrie gefinancierde studies: een noodzakelijke basis om rapportagebias in een systematische review aan te pakken. Syst Rev. 2018 18 jan; 7 (1): 8.
13. Jørgensen L, Doshi P, Gøtzsche P, Jefferson T. Uitdagingen van onafhankelijke beoordeling van mogelijke schade aan HPV-vaccins. BMJ. 2018 september 24; 362: k3694.

Bron: www.bmj.com