InformaMedici-project: Dit artikel is gemaakt met de bedoeling een hulpmiddel voor burgers te zijn, in staat om hun arts te informeren en bij te werken over het laatste nieuws en / of publicaties. Als de bevelen van artsen en wetenschappelijke genootschappen deze taak niet vervullen, zullen de mensen ervoor zorgen.

Download het PDF-document en informeer uw arts

Int J Environ Res Volksgezondheid. 2019 november 7; 16 (22).

Invloed van vaccinatie van zwangere vrouwen en ernstige bijwerkingen bij de nakomelingen

Alberto Donzelli - Uitvoerend Comité van de Stichting "Alineare Sanità e Salute", 20122 Milaan, Italië

Abstract

Zwangere vrouwen worden in toenemende mate beschouwd als een prioriteitsgroep die moet worden gevaccineerd tegen griep, maar het bewijs hiervoor heeft voornamelijk betrekking op observationele studies, onderworpen aan de "gezonde gevaccineerde bias". Methoden die gebruik maken van propensity scores, soms toegepast, verminderen maar kunnen de resterende confounding factoren niet elimineren.
Meta-analyses van observationele studies tonen relatieve risico's ver boven de drempels die de werkzaamheid van een universele vaccinatie voor zwangere vrouwen zouden bevestigen zonder de noodzaak van gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's). Kritische artikelen toonden aan dat in de vier RCT's waar de effecten van deze vaccinatie werden onderzocht, er een trend was naar hogere mortaliteit bij de nakomelingen. Er was een aanzienlijke overmaat in de grotere RCT
vermoedelijke / ernstige neonatale infecties, en ook van totale ernstige bijwerkingen.
Veel algemeen gepubliceerde observatieresultaten (met betrekking tot hormoonvervangende therapie bij de menopauze, vitamine D-supplementen, omega-3-vetzuren, enz.) Zijn weerlegd door RCT's. Daarom is, voor zover wij weten, internationale druk om deze vaccinatie als een "zorgstandaard" te beschouwen niet gerechtvaardigd. Bovendien bestaat het risico dat latere onafhankelijke RCT's worden uitgesloten om "ethische redenen", zoals "om zwangere vrouwen niet van de groep te beroven"
om de voordelen van griepvaccinatie te beheersen. " In plaats daarvan moeten, voordat nationale campagnes voor de universele vaccinatie van zwangere vrouwen worden gepromoot, verdere grote, onafhankelijke en geruststellende RCT's worden geïmplementeerd, die ook de moed hebben om een ​​huidig ​​paradigma uit te dagen.
Tot die tijd mag griepvaccinatie alleen aan zwangere vrouwen worden aangeboden na het verstrekken van voldoende informatie over onzekerheden over de veiligheid ervan, om echt geïnformeerde keuzes mogelijk te maken en in elk geval ook om ander beschermend gedrag te bevorderen.

sleutelwoorden: griepvaccinatie, zwangere vrouwen, gezonde gevaccineerde vooringenomenheid, praktijkproeven versus gerandomiseerde onderzoeken, overlijden van nakomelingen, verhoogde ernstige ongewenste voorvallen, geïnformeerde toestemming

Belangenconflicten: de auteur verklaart dat hij geen belangenconflict heeft.

financieren: deze studie heeft geen externe financiering ontvangen

1. Introductie

De WHO beschouwt zwangere vrouwen als een prioriteitsgroep voor griepvaccinatie1 en er is wereldwijde druk om een ​​dergelijke vaccinatie universeel te maken. Een Cochrane-beoordeling van griepvaccinatie bij gezonde volwassenen2 verminderde echter de effectiviteit ervan en benadrukte dat "de NNV (aantal zwangere vrouwen die moeten worden gevaccineerd om te voorkomen dat iemand griep krijgt) 55 was voor moeders en 56 voor pasgeborenen ". De beoordeling ging verder:

"Het beschermende effect van vaccinatie voor moeders en pasgeborenen was zeer bescheiden ... bescheidener dan waargenomen in andere populaties die in dit overzicht worden overwogen ... we zijn niet zeker van de bescherming die wordt geboden aan zwangere vrouwen tegen ILI (influenza- zoals ziekte) en tegen de griep van het geïnactiveerde griepvaccin, of tenminste deze bescherming was zeer beperkt ".

De eerste voorwaarde voor een universele vaccinatiecampagne moet de onbetwiste doeltreffendheid van de procedure zijn. In het licht van de wetenschappelijk onderbouwde conclusies van Cochrane, moet de WHO-verklaring dat zwangere vrouwen "de prioriteitsgroep voor griepvaccinatie moeten zijn" (verklaring verscheen in 20121, vóór de publicatie van de drie grootste RCT's over dit onderwerp), terwijl ze nog steeds komt uit een gezaghebbende bron, wordt het niet voldoende ondersteund door bewijsmateriaal.

De praktische effectiviteit van het vaccin varieert op basis van correspondentie met circulerende stammen. De NNV bij zwangere vrouwen in de Cochrane-review verschilt echter niet veel van het cijfer dat is berekend voor gezonde volwassenen, dat alle beschikbare gegevens samenvat, waaronder 52 klinische onderzoeken bij meer dan 80.000 mensen, uitgevoerd tijdens individuele griepseizoenen, in Amerika en in Europa, meer dan 40 jaar. Het is echter ook onmogelijk om de effectiviteit van het vaccin in een specifiek jaar te voorspellen, zodat universele vaccinatie van zwangere vrouwen altijd dezelfde universele noemer zal hebben, onafhankelijk van correspondentie met een bepaalde stam, die alleen achteraf kan worden geverifieerd.

De tweede voorwaarde voor een universele vaccinatie moet de bewezen veiligheid zijn. Bewijs over de werkzaamheid en veiligheid van griepvaccinatie bij zwangere vrouwen is nog steeds voornamelijk gebaseerd op observationele studies.

2. Doelstellingen, materialen en methoden

Het doel van dit perspectiefartikel is om een ​​ander standpunt te presenteren over de griepvaccinatie van zwangere vrouwen. Zowel originele gegevens als persoonlijke meningen worden gepresenteerd, waarbij ook nieuw observationeel bewijs wordt geanalyseerd, mogelijke alternatieve verklaringen worden geformuleerd voor enkele gunstige resultaten bij de nakomelingen van gevaccineerde zwangere vrouwen, en de beperkte voordelen in hun nakomelingen worden gekwantificeerd die zijn gerapporteerd in recente meta-analyses van observationele studies ( met de toevoeging van maximaal twee RCT's). Het artikel voegt wat nieuw bewijs van RCT's toe dat tot op heden beschikbaar is, waardoor nieuwe twijfels ontstaan ​​over de veiligheid van griepvaccinatie tijdens de zwangerschap. De belangrijkste geanalyseerde artikelen zijn samengevat in tabel 1.

Ten slotte stelt dit perspectief een aantal samenhangende implicaties voor in termen van gezondheidsbeleid.

3. Resultaten en hun discussie

3.1. Observatiestudies en vooroordelen van gezonde vaccinaten

Het ontwerp van de observationele studie is onder meer onderworpen aan de zogenaamde 'gezonde aanhangende vooringenomenheid': personen die zich houden aan preventieve therapieën, hebben tegelijkertijd meer kans op een gezondere levensstijl dan patiënten die zich niet houden. aan dergelijke preventieve strategieën^3,4. Een gezonde levensstijl omvat voeding, lichaamsbeweging, lager alcoholgebruik, minder risicovol gedrag en het zoeken naar betere gezondheidszorg. Deze kenmerken - moeilijk te herstellen in administratieve databases - worden geassocieerd met de uitkomsten van morbiditeit en mortaliteit in observationele studies.

Evenzo is er op het gebied van vaccinatie de "gezonde gevaccineerde bias", die leidt tot een overschatting van de werkzaamheid en veiligheid van het vaccin^5,6. Griepvaccinatie bij ouderen heeft al een duidelijk voorbeeld van dit type bias gegeven7. Systematische studies van deze bias en het tegenovergestelde, de "verwarring bias van indicatie"⁸ ze toonden aan dat statistische aanpassingen de indicatie confounding bias goed genoeg kunnen corrigeren, terwijl ze de gezonde gevaccineerde bias niet voldoende kunnen compenseren.

Deze vooringenomenheid kan belangrijk zijn bij zwangere vrouwen: vrouwen met een grotere zelfdiscipline en hoger opgeleid hebben over het algemeen gezonder gedrag en houden zich meer aan de aanbevelingen van artsen, verloskundigen en gezondheidsinstanties⁹wat de kans op vaccinatie aanzienlijk vergroot⁹; in tegenstelling tot meer achtergestelde vrouwen vanuit sociaal-economisch en cultureel oogpunt^10,11. Andere soorten bias in observationele studies werden in 2016 benadrukt¹², en hun correctie verwijderde de statistische significantie van verdere vermeende voordelen.
Eerdere publicaties hebben dit vooroordeel geïllustreerd en laten structurele verschillen zien tussen cohorten van zwangere vrouwen die zich wel of niet aan griepvaccinatie houden^5,6. Een studie van de CDC¹³ toonde aan dat niet-gevaccineerde vrouwen tot op zekere hoogte minder werden getroffen door "risicovolle ziekten", wat resulteerde in een iets lagere kans op vaccinatie: 46,3% versus 54% (absoluut verschil in punten van 7,7 , XNUMX%); deze functie werd echter volledig overweldigd door het feit dat de niet-gevaccineerde ernstige nadelen had op het gebied van onderwijs en sociaal-economische niveaus¹³.

Dit staat niet op zichzelf. Europese studies hebben belangrijke structurele verschillen tussen de cohorten van gevaccineerde en niet-gevaccineerde zwangere vrouwen bevestigd. Een prospectief Frans cohortonderzoek¹⁴ ontdekte dat cohorten niet-gevaccineerde moeders verschillende nadelen hadden. De determinanten geassocieerd met niet-vaccinatie in een multivariate logistieke regressie omvatten geografische oorsprong: Afrikaanse oorsprong ten zuiden van de Sahara had een aOR (aangepaste odds ratio) van 5,4 (95% BI 2,3, 12,7-XNUMX), de Noord-Afrikaanse afkomst een aOR van
2,5 (1,3-4-7), en Aziatische afkomst een aOR van 2,1 (1,7-2,6), vergeleken met vrouwen van Franse en Europese afkomst. In vergelijking met managers en degenen die intellectuele beroepen uitoefenden, hadden de categorieën boeren, ambachtslieden en handelaars bovendien een aOR van 2,3 (2,0-2,6), de tussenberoepen een aOR van 1,3 (1,0 , 1,6-2,5), vrouwelijke werknemers en handarbeiders een aOR van 1,4 (4,4-XNUMX).

De kans op het niet ontvangen van het pandemische griepvaccin was lager bij vrouwen die vóór of tijdens de vroege zwangerschap waren gestopt met roken, met een aOR van 0,6 (0,4-0,8) in vergelijking met niet-rokers, terwijl huidige rokers een aOR hadden van 1,2 (0,8-1,8).
Het is vrij waarschijnlijk dat de slechtste sociaal-economische en gedragsomstandigheden van niet-gevaccineerde vrouwen degenen zijn die de slechtste resultaten bij hun kinderen verklaren, zonder een gemiste vaccinatie in twijfel te hoeven trekken. Het hebben van ten minste één geassocieerde comorbiditeit werkte in de tegenovergestelde richting, maar in mindere mate en zonder statistische significantie te bereiken: aOR 1,2 (0,9-1,5)¹⁴.

Zelfs een significante verloskundige geschiedenis had de neiging om de neiging van zwangere vrouwen tot griepvaccinatie te vergroten, maar het verschil bereikte geen statistische significantie. Sommige van de bovengenoemde kenmerken worden niet gemeten in farmacologische databases of zijn moeilijk te verkrijgen, zelfs niet door een weging met de neigingsscore toe te passen, omdat het onmogelijk is om niet-gemeten of onbekende confounding factoren in de neigingsscore op te nemen¹⁵. De naleving van vaccinatie kan ook worden geassocieerd met een groter vertrouwen in de voorgestelde interventie, wat op zijn beurt kan leiden tot betere resultaten⁶tot op zekere hoogte.
Bovendien hangen de propensity-scores en hun betrouwbaarheid strikt af van hoe ze zijn gebouwd, dus de auteurs moeten de onafhankelijke auditors altijd de details van de gebruikte methoden verstrekken, zodat het proces kan worden gerepliceerd, en in elk geval de mogelijkheid dat de resultaten worden beïnvloed door resterende verstorende factoren.

Een systematische review van de veiligheidsuitkomsten geassocieerd met griepvaccinatie tijdens de zwangerschap¹⁶ het omvatte geen gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's), hoewel er een werd genoemd. Vervolgens werden andere systematische beoordelingen uitgevoerd en rapporteerden we de resultaten van de twee meest recente.

Een systematisch overzicht van de veiligheid van geïnactiveerd griepvaccin tijdens de zwangerschap in verband met geboorteaanduidingen¹⁷ het omvatte 39 observationele studies (25 retrospectieve en 9 prospectieve cohortstudies, drie case-control studies en 2 cross-sectionele studies) en een RCT¹⁸. AOR's waren voor: vroeggeboorte (PTB) 0,87 (0,78-0,96), laag geboortegewicht (LBW) 0,82 (0,76-0,89), afwijkingen
aangeboren 1,03 (0,99-1,07), klein volgens zwangerschapsduur (EMS) 0,99 (0,94-1,04), doodgeborenen 0,84 (0,65-1,08).

De nieuwste systematische review¹⁹ een Bayesiaanse meta-analyse uitgevoerd, waarbij zoveel mogelijk artikelen van redelijke kwaliteit werden beoordeeld. Het vond geen significante afname voor een van de volgende nadelige geboorte-uitkomsten: PTB (OF 0,945, 95% geloofwaardigheidsintervallen (CrI) 0,736-1,345, P = 73,3%), LBW (OF 0,928, 95% CrI 0,432- 2,112, P = 76,6%), EMS (OF 0,971, CrI 95% 0,249-4,217, P = 63,3%), aangeboren afwijkingen (OR 1,026, CrI 95% 0,687-1,600, P = 38,0%) , foetale dood (OF 0,942, 95% CrI, 0,560-1,954, P = 61,6%).
De conclusie is: "De resultaten tonen aanwijzingen voor een ongeldige associatie tussen vaccinatie van moederlijke griep en nadelige resultaten bij de geboorte."

Na aanpassingen voor het seizoen ten tijde van vaccinatie en voor het inkomensniveau van het land, toonden de algemene schattingen inclusief alleen cohortstudies een significante vermindering die alleen beperkt was tot foetale sterfte; dit is echter een impliciete erkenning dat de foetale sterfte meestal hoger was in de twee beschouwde RCT's^18,20, zoals het eigenlijk was.

Lancet magazine meldde onlangs een interessant debat over de vraag waarom onderzoek in de echte wereld RCT's niet kan vervangen om de effectiviteit te bepalen.²¹. RCT is misschien niet nodig om causaliteit vast te stellen in zeldzame situaties waarin "een verwarrende factor waarschijnlijk niet verantwoordelijk is voor associaties met extreme relatieve risico's, zoals die van minder dan 0,25 of meer dan 4"²¹. In plaats daarvan zijn "associaties met relatieve risico's variërend van 0,5 tot 2 de associaties die het meest worden gerapporteerd bij de analyse van echte gegevens en die het meest vatbaar zijn voor niet-herkende confounding-factoren" 21. In deze situaties zijn RCT's "onvervangbaar". De conclusie is: "Zonder randomisatie kunnen analyses van de meeste observationele gegevens uit de" echte wereld ", ongeacht hoe geavanceerd ze zijn, alleen aannames genereren"²¹. Een brief van drie
Cochrane recensenten rapporteerden zelfs strengere criteria: "Andere studies hebben verschillende drempels gesuggereerd, met RR van 10 of hoger, of van 5 of hoger (of RR minder dan 0,2) om een ​​RCT te voorkomen" 22. Elk van deze drempels zou zeker andere RCT's hebben gevraagd in het licht van de resultaten van systematische beoordelingen van observationele studies zoals de twee hierboven genoemde17, 19, toen de twee RCT's van de laatste waren uitgesloten.

In een recent gepubliceerd retrospectief cohortonderzoek23 werd geen verband gevonden tussen vrouwen die het pandemische H2009N1-vaccin ontvingen tijdens de zwangerschap en de meeste pediatrische gezondheidsindicatoren op 1-jarige leeftijd. De studie haalde ook de vier RCT's waarop later commentaar werd geleverd, maar vermeed het vermelden van enkele artikelen^5,6,24 die de geruststellende conclusies van de auteurs van de bovengenoemde RCT's in twijfel hadden getrokken, niet ondersteund door hun eigen gegevens. Deze omissie is gemaakt ondanks een van de hoofdauteurs²³ heeft onlangs een reactie geplaatst²⁵ op deze kritiek, ontvangen een snelle antwoordbrief²⁴. Een hoofdartikel uit de retrospectieve studie²³ concludeert: "Vaccinatie van zwangere vrouwen redt levens"²⁶, maar de RCT's vertellen een ander verhaal (tabel 1).

Tabel 1 - Hoofdartikelen beoordeeld en besproken in dit perspectief

3.2. RCT: enkele nieuwe tests
Meta-analyse van observationele studies (bijv. 17) laten relatieve risico's zien die ver buiten de drempels liggen die de effectiviteit van deze vaccinatie kunnen ondersteunen, zelfs zonder de noodzaak van RCT^21,22.

Er zijn momenteel echter vier RCT's beschikbaar. Na de eerste kleine RCT in Bangladesh27 heeft de Bill & Melinda Gates Foundation drie grote RCT's gesubsidieerd³⁰ blind, gedeeltelijk om de problemen van de geldigheid van de observationele tests te overwinnen. Een van hen, de Matflu¹⁸, werd geïmplementeerd in een land met een gemiddeld tot hoog inkomen. Het wordt door Cochrane-reviewers beschouwd als "laag risico op bias"², met een aantal te vaccineren personen (NNV) van 55 om griep bij moeders te voorkomen. De andere twee RCT's bevonden zich in landen met lage inkomens^20,28, waar de verwachte voordelen groter waren.

Naast Matflu placebo-gecontroleerde RCT¹⁸, opgenomen in de Cochrane2 review, kan ook de Nepalese RCT worden overwogen²⁰ placebo-gecontroleerd, waarbij de NNV (niet gespecificeerd) ongeveer 20 lijkt te zijn; en de andere twee RCT's met actieve controle: de kleine RCT in Bangladesh²⁷, met NNV 17 (controlegroep met 23-valent pneumokokkenvaccin) en de veel grotere RCT in Mali²⁸, met NNV 99 (controlegroep met vierwaardig anti-meningokokkenvaccin).

De totale NNV ligt niet ver van Cochrane-schattingen, dicht bij de NNV voor gezonde volwassenen². In placebogecontroleerde RCT's toonden de beste tests een "zeer bescheiden" werkzaamheid van vaccinatie op populatieniveau² en een teveel aan lokale bijwerkingen van de moeder^5,24. Bovendien was de sterfte onder de nakomelingen hoger bij vrouwen die werden gevaccineerd met griepprikken dan in controlegroepen. De algemene ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) waren meestal talrijker, zoals bleek in een infographic²⁴. In de grotere RCT was de overmaat aan SAE bij pasgeborenen statistisch significant, volgens mijn persoonlijke berekeningen: het aantal levendgeborenen per vaccingroep was 2064 voor gevaccineerde vrouwen, 2041 in de groep met actieve controle; de totale SAE's waren respectievelijk 225 (10,90%) en 175 (8,57%)₂₈ S7 tafel. Daarom was de RR 1,27; 95% BI 1,05-1,53; NNH 42,98 (aantal onderwerpen dat moet worden behandeld om schade te verkrijgen). Een gevoeligheidsanalyse kan belangrijke aangeboren afwijkingen, 6 (griepgroep) en 4 (controlegroep) uitsluiten, los van vaccinaties ontvangen in de 28e week van de zwangerschap uit de SAE-telling. De analyse toont opnieuw een significante overmaat SAE in de griepgroep: RR 1.27; 95% BI 1,05-1,53; NNH 44,80.

De abstracte rapporten: "Vermoedelijke neonatale infecties kwamen vaker voor bij zuigelingen in de groep met geïnactiveerd trivalent griepvaccin dan in de groep met quadrivalent anti-meningokokkenvaccin (n = 60 versus n = 37; p = 0.02)" 28, zonder specificeer echter duidelijk dat:

• deze veronderstelde neonatale infecties waren SAE, geen generieke infecties
• Totaal SAE's (inclusief neonatale sterfte: 52 versus 37 in de controlegroep) waren ook significant hoger in de nakomelingen van griep-gevaccineerde moeders
• het totaal van de SAE (niet alleen de afzonderlijke categorieën van SAE) vormt een standaard "harde" uitkomst.

Een internationaal debat over de mogelijke foetale bijwerkingen van deze vaccinatie bij zwangere vrouwen heeft geleid tot een heranalyse van de RCT Matflu²⁹. De auteurs concludeerden: "We hebben geen gunstig effect gevonden van geïnactiveerde trivalente griepvaccinatie tijdens de zwangerschap tegen nadelige gevolgen voor de foetus." Maar in werkelijkheid was de effectiviteit van het vaccin meestal slechter voor elke indicator: foetale sterfte (werkzaamheid -21,2% [-150,8, 41,4]), LBW (-11,1% [-42,3 , 12,5]), EMS (-9,9% [-35,6, 11,0]), PTB (-21,3% [-60,5, 8,3]). In de analyse beperkt tot zuigelingen van moeders blootgesteld aan het griepseizoen, was de trend even ongunstig²⁹.

Het mechanisme van hypothetische schade is onduidelijk. Het is mogelijk dat er ontstekingsstress is gerelateerd aan deze vaccinatie^31-33. De ontstekingsstress van een griep is zeker groter, maar de te overwegen verhouding ligt tussen 1 griep en 55 vaccinaties. Een interessant onderzoek34 omvatte 1.791.520 Zweedse baby's die gedurende een lange periode werden geboren en ontdekte dat foetale blootstelling aan een moederinfectie geassocieerd was met een verhoogd langetermijnrisico op neuropsychiatrische aandoeningen, zelfs voor milde infecties van de urinewegen van de moeder (UTI). In de discussie stellen de auteurs: "we vonden overtuigend bewijs dat blootstelling van de foetus aan infecties (of ontstekingen) toen de moeder in het ziekenhuis werd opgenomen, het risico voor de baby verhoogde ... tijdens de kindertijd of volwassenheid ... dus ongeacht of de blootstelling een ernstige moederinfectie was ... of een ICU tijdens de zwangerschap ... de resultaten waren robuust, zelfs na correctie voor een onbekende verwarrende factor van matige mate "³⁴. Bij gebrek aan sterk bewijs van voordelen en veiligheid op de lange termijn, zou het voorzorgsbeginsel moeten voorstellen om opzettelijke ontstekingsstimulans tijdens de kwetsbare zwangerschap te voorkomen, zelfs als de auteurs³⁴ - binnen het huidige paradigma blijven - concludeerden ze door primaire preventie voor te stellen op basis van vaccinaties of ontstekingsremmende therapieën.

Er lijkt daarom een ​​duidelijke behoefte te bestaan ​​aan verdere brede, pragmatische RCT's uitgevoerd door onafhankelijke instellingen en onderzoekers, met een langdurige verlenging in de tijd³⁵. Een vorig artikel suggereerde een manier om 'ethische problemen' redelijk te overwinnen door alleen vrouwen te werven die aarzelend bleven, zelfs na het ontvangen van evenwichtige informatie over de voor- en nadelen van vaccinatie tijdens de zwangerschap, in de huidige stand van kennis³⁵.

3.3. Algemene opmerkingen
Gezien het feit dat observationeel onderzoek bij zwangere vrouwen (meestal vrij jong en gezond) onderworpen is aan de voorkeur van de gezonde gevaccineerde, om farmacologische preventie-interventie te bevorderen, met name in de kwetsbare periode van de zwangerschap, moeten de volksgezondheidsinstanties niet alleen of vooral vertrouwen observatietests^5,6,24. Dit geldt des te meer als het (onvoldoende) veiligheidsonderzoek van bestaande RCT's een trend in de tegenovergestelde en alarmerende richting laat zien.

Met de huidige stand van kennis, de internationale druk en de aangekondigde urgentie om de griepvaccinatie van zwangere vrouwen als "een zorgstandaard" te beschouwen, wordt dit niet ondersteund, en sluit het nieuwe onafhankelijke RCT's uit die het probleem zouden kunnen verhelderen, met als onderwerp "overwegingen" ethiek, om de voordelen van vaccinatie voor de placebogroep niet te ontkennen ". Deze wijdverbreide houding verwijst naar wat wordt beschreven door epistemologen zoals Kuhn³⁶, wanneer zich anomalieën voordoen die een dominant paradigma in twijfel kunnen trekken. Op dit punt kan de meerderheid van de wetenschappelijke gemeenschap met intolerantie reageren³⁶, waarbij hij er zelfs voor koos om de feiten te negeren die een paradigma-crisis zouden kunnen openen, waardoor de mogelijkheid wordt uitgesloten om meer geavanceerde syntheses te bereiken. In plaats daarvan ben ik het eens met de conclusie van Popper³⁷ dat de wetenschappelijke houding een kritische houding is, die niet (alleen) bevestiging zoekt, maar ook cruciale controles zoekt die mogelijk in staat zijn te komen tot het vervalsen van een huidige theorie, wanneer afwijkingen deze in twijfel kunnen trekken.

We moeten heel voorzichtig zijn met waarnemingsresultaten die niet worden bevestigd door overeenkomstige RCT's. Een voorbeeld komt van hormonale substitutietherapie (HST) om chronische aandoeningen bij vrouwen in de overgang te voorkomen. Geschatte berekeningen van totale schade versus voordeel per 10.000 vrouwen / jaar geassocieerd met HST zijn: oestrogeen + progestageen 971 schade versus 65 voordeel; alleen schade door oestrogeen 1329 versus 82 voordelen^38,39. Andere voorbeelden zijn vitamine D-supplementen "voor de gezondheid"⁴⁰of omega-3-vetzuursupplementen voor hart- en vaatziekten⁴¹.

4. conclusies

De RCT's die vandaag beschikbaar zijn, geven veiligheidssignalen over mogelijke gebeurtenissen die het leven van de nakomelingen van moeders die tijdens de zwangerschap tegen de griep zijn gevaccineerd, bedreigen. Voordat universele paginvaccinatie tijdens de zwangerschap wordt gepromoot, zijn verdere uitgebreide, onafhankelijke en geruststellende RCT's nodig, waarbij wordt vermeden ze te belemmeren in de naam van "ethische redenen" zonder voldoende basis. De te evalueren veiligheidsvariabelen zijn alle gevraagde bijwerkingen, met speciale aandacht voor de SAE, binnen een langere periode en met vele jaren follow-up na de onderbreking van de dubbelblinde, om ook subtiele opkomende verschillen te detecteren in elke richting op de lange termijn.

In de tussentijd kan vaccinatie worden aangeboden aan zwangere vrouwen, maar op een evenwichtige manier worden geïnformeerd over de bestaande onzekerheden (en ook over het feit dat de meeste griepsyndromen niet worden veroorzaakt door het griepvirus en niet kunnen worden voorkomen met vaccinatie), om toe te staan echt een geïnformeerde keuze en toestemming. De bewering dat het nageslacht van niet-gevaccineerde moeders ernstige gevolgen zou kunnen hebben, moet worden vermeden of in evenwicht worden gebracht, aangezien de huidige RCT's aantonen dat het tegendeel zelfs waar kan zijn. Bovendien moet ook ander eerder gedetailleerd beschermend gedrag worden bevorderd⁵.

Bibliografie

• 1. Wereldgezondheidsorganisatie. Vaccins tegen griep. WHO-standpunt. Geneve: Wkly Epidemiol. Rec. 2012, 87, 461–476. PMID: 23210147
• 2. Demicheli, V .; Jefferson, T .; Ferroni, E .; Klinknagels, A; Di Pietrantonj, C. Vaccins voor het voorkomen van griep bij gezonde volwassenen. Cochrane Database Syst. Rev. 2018, CD001269. [PMID: 29388196]
• 3. Simpson, SH; Eurich, DT; Majumdar, SR; Padwal, RS; Tsuyuki, RT; Varney, J. Een meta-analyse van het verband tussen therapietrouw en sterfte. BMJ 2006, 333, 15. [PMID: 16790458]
• 4. Dormuth, CR; Patrick, AR; Gekrompen, WH; Wright, JM; Glynn, RJ; Sutherland, J .; Brookhart, MA Statine naleving en risico op ongevallen: een waarschuwend verhaal. Circulatie 2009, 119, 2051–2057. [PMID: 19349320]
• 5. Donzelli, A. Griepvaccinaties voor alle zwangere vrouwen? Er is beter bewijs nodig. Int. J. Environ. Res. Public Health 2018, 15, 2034; doi: 10.3390 / ijerph15092034. [PMID: 30231471]
• 6. Donzelli, A. Influenzavaccinaties voor alle zwangere vrouwen? Tot dusverre is het minder bevooroordeelde bewijs er geen voorstander van. Humane vaccins en immunotherm. 2019, doi: 10.1080 / 21645515.2019.1568161. [PMID: 30632885]
• 7. Jackson, LA; Jackson, ML; Nelson, JC; Neuzil, KM; Weiss, NS Bewijs van vertekening bij schattingen van de effectiviteit van griepvaccins bij senioren. Int. J. Epidemiol. 2006; 35: 337-44. [PMID: 16368725]
• 8. Remschmidt, C; Wichmann, O .; Harder, T. Frequentie en impact van confounding door indicatie en gezonde vooringenomenheid van vaccins in observationele studies ter beoordeling van de effectiviteit van griepvaccins: A. systematische review. BMC-infectie. Dis. 2015, 15, 429. [PMID: 26474974]
• 9. Expertgroep verloskundige praktijk en immunisatie; Centres for Disease Control and Prevention's Advisory Committee on Immunization, Verenigde Staten; American College of Obstetricians and Gynaecologists. Advies nr. 608: Griepvaccinatie tijdens de zwangerschap. Obstet. Gynecol. 2014, 124, 648–651. [PMID: 25162283]
• 10. Laenen, J .; Roelants, M .; Devlieger, R .; Vandermeulen, C. Influenza en pertussis vaccinatiedekking bij zwangere vrouwen. Vaccins 2015, 33, 2125-2131. [CrossRef] [PMID: 25796339]
• 11. Lindquist, A; Kurinczuk, JJ; Redshaw, M .; Knight, M. Ervaringen, gebruik en resultaten van kraamzorg in Engeland bij vrouwen uit verschillende sociaal-economische groepen: bevindingen van de National Maternity Survey 2010. BJOG 2015, 122, 1610-1617. [PMID: 25227878]
• 12. Vazquez-Benitez, G .; Kharbanda, EO; Naleway, AL; Lipkind, H .; Sukumaran, L .; McCarthy, NL; Omer, SB; Qian, L.; Xu, S .; Jackson, ML; et al. Risico op vroeggeboorte of klein-voor-zwangerschaps-geboorte na griepvaccinatie tijdens de zwangerschap: voorbehouden bij retrospectieve observationele studies. Am. J. Epidemiol. 2016; 184: 176-186. [PMID: 27449414]
• 13. Kahn, KE; Zwart, CL; Ding, H .; Williams, WW; Lu, PJ; Fiebelkorn, AP; Havers, F; D'Angelo, DV; Ball, S .; Fink, RV; et al. Influenza en Tdap vaccinatiegraad bij zwangere vrouwen - Verenigde Staten, april 2018. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2018, 67, 1055-1059. [PMID: 30260946]
• 14. Freund, R .; Le Ray, C; Charlier, C .; Avenell, C .; Truster, V .; Tréluyer, JM .; Skalli, D .; Ville, Y .; Goffinet, F .; Launay, O; Inserm COFLUPREG-studiegroep. Determinanten van niet-vaccinatie tegen pandemie 2009 H1N1 Influenza bij zwangere vrouwen: een prospectieve cohortstudie. PLoS ONE 2011, 6, e20900. [PMID: 21695074]
• 15. Brookhart, MA; Wyss, R .; Layton, JB; Stürmer, T. Propensity score methoden voor confounding control in niet-experimenteel onderzoek. Circ Cardiovasc Qual Results 2013, 6, 604–611. [PMID: 24021692]
• 16. McMillan, M .; Porritt, K .; Kralik, D .; Kosten, L .; Marshall, H. Griepvaccinatie tijdens de zwangerschap: een systematische review van foetale sterfte, spontane abortus en veiligheidsresultaten van aangeboren afwijkingen. Vaccins 2015, 33, 2108-2117. [PMID: 25758932]
• 17. Giles, ML; Krishnaswamy, S .; Macartney, K .; Cheng, A. De veiligheid van geïnactiveerde griepvaccins tijdens de zwangerschap
  voor geboorte-uitkomsten: een systematische review. Hum Vaccin Immunother 2018, 15, 687–699. [PMID: 30380986]
• 18. Madhi, SA; Cutland, CL; Kuwanda, L .; Weinberg, A; Hugo, A; Jones, S .; Adrian, PV; van Niekerk, N .; Treurnicht, F; Ortiz, JR; et al. Griepvaccinatie van zwangere vrouwen en bescherming van hun baby's. N Engl J Med 2014, 371, 918–931. [PMID: 2549428]
• 19. Jeong, S; Jang, EJ; Jo, IJ; Jang, S. Effecten van vaccinatie bij moederlijke griep op nadelige geboorte-uitkomsten: een systematische review en Bayesiaanse meta-analyse. PLoS ONE 2019, 14, e0220910. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0220910. [PMID: 31412058]
• 20. Steinhoff, MC; Katz, J .; Englund, JA; Khatry, SK; Shrestha, L .; Kuypers, J .; Stewart, L .; Mullany, LC; Chu, HY; LeClerq, SC; et al. Het hele jaar door beïnvloedt immunisatie tijdens de zwangerschap in Nepal: een fase 4, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie. Lancet Infect Dis 2017, 17, 981-989. [PMID: 28522338]
• 21. Gerstein, HC; McMurray, J .; Holman, RR Real-world onderzoekt geen vervanging voor RCT's bij het vaststellen van de werkzaamheid. Lancet 2019, 393, 210-211. [PMID: 30663582]
• 22. Djulbegovic, B.; Glasziou, P .; Chalmers, I. Het belang van gerandomiseerde versus niet-gerandomiseerde proeven. Lancet 2019, 394, 234-235. [PMID: 31448731]
• 23. Walsh, LK; Donelle, J .; Dodds, L .; Hawken, S .; Wilson, K .; Benchimol, EI; Chakraborty, P .; Guttmann, A; Kwong, JC; MacDonald, NE; et al. Gezondheidsresultaten van jonge kinderen van moeders die in 2009 een pandemie H1N1-griepvaccinatie hebben ontvangen: retrospectief cohortonderzoek. BMJ 2019, 366, l41-151. [PMID: 31292120]
• 24. Donzelli, A. Antwoord op: Fell, DB; Omer, SB; Edwards, KM Invloed immunisatie tijdens de zwangerschap: naar een evenwichtige beoordeling van veiligheidsinformatie. Hum Vaccin Immmunother 2019, 1–3. doi.org/10.1080/21645515.2019.1599679. [PMID: 31009301]
• 25. Viel, DB; Omer, SB; Edwards, KM Invloed immunisatie tijdens de zwangerschap: naar een evenwichtige beoordeling van veiligheidsinformatie. Hum Vaccin Immmunother 2019, 1–3. doi.org/10.1080/21645515.2019.1599679. [PMID: 31009301]
• 26. Håberg, SE; Wilcox, AJ Griepvaccinatie tijdens de zwangerschap. BMJ 2019, 366, L4454. [Embase Identification Number (PUI) L628451203]
• 27. Zaman, K.; Roy, E .; Arifeen, SE; Rahman, M .; Raqib R .; Wilson, E .; Omer, SB; Shahid, NS; Breiman, RF; Steinhoff, MC Effectiviteit van immunisatie bij moederlijke griep bij moeders en zuigelingen. N Engl J Med 2008, 359, 1555-1564. [PMID: 18799552]
• 28. Adegbola, R .; Nesin, M .; Wairagkar, N. Immunogeniteit en werkzaamheid van influenza-immunisatie tijdens zwangerschap: recente en lopende studies. Amer J Obstetr Gynecol 2012, 207, S28–32. [PMID: 22920055]
• 29. Tapia, MD; Zaaien, dus; Tamboura, B.; Tégueté, I .; Pasetti, MF; Kodio, M .; Onwuchekwa, U .; Tennant, SM; Blackwelder, WC; Coulibaly, F; et al. Maternale immunisatie met driewaardig geïnactiveerd griepvaccin voor de preventie van griep bij zuigelingen in Mali: een prospectieve, actief gecontroleerde, waarnemerblinde, gerandomiseerde fase 4-studie. Lancet Infect Dis 2016, 16, 1026-1035. [PMID: 2726106]
• 30. Simões, EAF; Nunes, MC; Carosone-Link, P; Madimabe, R .; Ortiz, JR; Neuzil, KM; Klugman, KP; Cutland, CL; Madhi, SA Trivalent griepvaccinatie gerandomiseerde controleproef bij zwangere vrouwen en nadelige foetale uitkomsten. Vaccins 2019, 37, 5397-5403. [PMID: 31331777]
• 31. Christian, LM; Iams, JD; Porter, K .; Glaser, R. Ontstekingsreacties op trivalent influenzavirusvaccin bij zwangere vrouwen. Vaccins 2011, 29, 8982–8987. [PMID: 21945263]
• 32. Christian, LM; Porter, K .; Karlsson, E .; Schultz-Cherry, S .; Jay, D .; Iams, JD Serum pro-inflammatoire cytokine-responsen op influenzavirusvaccin bij vrouwen tijdens zwangerschap versus niet-zwangerschap. Am J Reprod Immunol 2013, 70, 45–53. [PMID: 23551710]
• 33. Christian, LM; Porter, K .; Karlsson, E .; Schultz-Cherry, S. Proinflammatoire cytokine-responsen komen overeen met subjectieve bijwerkingen na vaccinatie tegen influenzavirus. Vaccins 2015, 33, 3360–3366. [PMID: 26027906]
• 34. al-Haddad, BJS; Jacobsson, B .; Chabra, S .; Modzelewska, D; Olson, EM; Bernier, R .; Enquobahrie, DA; Hagberg, H .; Östling, S .; Rajagopal, L .; et al. Langetermijnrisico van neuropsychiatrische aandoeningen Na blootstelling aan infectie in Utero. JAMA Psychiatry 2019, 76, 594–602. [PMID: 30840048]
• 35. Donzelli, A; Schivalocchi, A .; Giudicatti, G. Niet-specifieke effecten van vaccinaties in instellingen met een hoog inkomen: hoe het probleem aan te pakken? Hum Vaccin Immunother 2018, 14, 2904–2910. [PMID: 30019990]
• 36. Kuhn, TS De structuur van wetenschappelijke revoluties. Chicago University Press, Chicago, VS, 1962.
• 37. Popper, KR De zoektocht heeft geen einde. Een intellectuele autobiografie (1976). Armando Editore, Rome, Italië, 1997.
• 38. Amerikaanse taskforce preventieve diensten. Hormoontherapie voor de primaire preventie van chronische aandoeningen bij postmenopauzale vrouwen. Aanbeveling Verklaring. JAMA 2017, 318, 2224–2233. [PMID: 29234814]
• 39. Gartlehner, G .; Patel, SV; Feltner, C .; Weber, RP; Long, R .; Mullican, K .; Boland, E .; Lux, L .; Viswanathan, M. Hormoontherapie voor de primaire preventie van chronische aandoeningen bij postmenopauzale vrouwen. Bewijsverslag en systematische beoordeling voor de Amerikaanse preventieve diensten-taskforce. JAMA 2017, 318, 2234-2249. [PMID: 29234813]
• 40. Autier, P; Boniol, M .; Pizot, C; Mullie, P. Vitamine D-status en slechte gezondheid: een systematische review. Lancet Diabetes Endocrinol 2014, 2, 76–89. [PMID: 24622671]
• 41. Aung, T .; Halsey, J .; Kromhout, D .; Gerstein, HC; Marchioli, R .; Tavazzi, L .; Geleijnse, JM; Rauch, B; Ness, A; Galan, P; et al. Samenwerking van Omega-3 behandelingsonderzoekers. Verbanden tussen het gebruik van omega-3-vetzuren en het risico op hart- en vaatziekten: meta-analyse van 10 onderzoeken met 77 917 personen. JAMA Cardiol 2018, 3, 225-234. [PMID: 29387889]

• Bron: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6887964/